受诺贝尔奖得奖研究启发，以变形抗生素抗致命感染

在美国，每年有近 300 万人受抗药细菌和真菌感染，并导致约 35,000 人死亡。多重抗药性（multidrug-resistant，MDR）细菌是全球其中一项重大公共卫生威胁，需要快速提供新疗法以挽救患者生命。然而，新型药物的开发和临床推广是一个缓慢的过程，不太可能及时解决这场危机。近日美国冷泉港实验室 （Cold Spring Harbor Laboratory） 的研究人员找到了一种打击这些超级抗药细菌的新策略。利用已建立的供应链和临床成果为基础，重新设计已获临床批准的抗生素以规避抗药机制，或能提供一个潜在的短期解决方案。
该团队的研究结果已在《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊上发表，当中提及一种可能借由新变形抗生素打击致命感染的疗法。

研究人员表示：“对泛康霉素（vancomycin）产生抗药性的的肠球菌（enterococci）和葡萄球菌（staphylococci）等超级细菌数量增长幅度惊人，已成为严重的全球健康危害。因此，我们开发了一种前所未有、利用点击化学（click chemistry）技术合成的变形泛康霉素二聚体（shapeshifting vancomycin dimers，SVD）。这些二聚体对母体药物抗药性的细菌具有强大活性，包括 ESKAPE 病原体、抗泛康霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）、抗二甲苯青霉素金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA） 以及抗泛康霉素金黄色葡萄球菌 （vancomycin-resistantS. aureus，VRSA）等。”

领导这项研究的冷泉港实验室教授 John E. Moses 博士表示点击化学潜力惊人，让他在两届诺贝尔奖获得者 K. Barry Sharpless 的指导下研究了这一革命性的发展。同时，Moses 博士在观察军事训练演习中的坦克时提出了变形抗生素的想法。他们找到一种叫作瞬烯（bullvalene）的分子，这种流动分子的原子可交换位置，这使它具有超过一百万种可能配置的不断变化的形状。因此，由三唑连接（triazole-linked） 的瞬烯核心提供二聚体变形模式的动力，利用流动碳笼的动态共价重排，并产生具有抑制细菌细胞壁生物合成能力的配体。新的变形抗生素不会因 C 末端二肽与相应的 d-Ala-d-Lac 缩肽的改变而导致的泛康霉素抗药性的共同机制处于不利地位。

此外，研究证据显示变形配体破坏了内翻转酶（flippase）MurJ 和脂质 II 之间形成的复合物的稳定性，这意味着多价的糖肽类抗生素（polyvalent glycopeptides）具有新作用模式的潜力。SVD 对肠球菌产生耐药性的倾向很小，显示这种新型变形抗生素将具持久的抗菌活性，不易迅速产生临床抗药性。

Moses 博士的研究团队将这种药物给予感染了抗泛康霉素肠球菌的蜡蛾幼虫（wax moth larvae），这些幼虫通常用于测试抗生素。他们发现变形抗生素在清除致命感染方面比泛康霉素更有效。此外，细菌没有对新抗生素产生抗药性。研究人员可使用点击化学和变形抗生素来制造大量新药。这种抗感染武器甚至可能成为物种生存和进化的关键。他表示：“如果我们能发明出决定生死的分子，那将是有史以来最伟大的成就。”新发现为进一步研究变形抗生素药物，和克服多重抗药细菌和病原体铺平道路。

参考资料：1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208737120