研究揭示驱动肺癌转移的关键信号通路

说到癌症转移，两个人一起跳探戈舞。这是纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 研究人员领导的一项新研究的主要发现之一：TGF-beta 和 RAS 信号通路共同作用，刺激肺腺癌的扩散，而肺腺癌是全球癌症死亡的主要原因。

他们在动物模型上发现的结果显示，如果消除这两个信号中的一个，肺癌就无法扩散（转移）到身体的新部位。

该项研究于 9 月 6 日发表在《细胞》杂志上，得益于对潜在过程的最新了解，它指出了潜在预防转移的新机会。

“大约 90% 的癌症死亡是由癌症转移引起的，”这项研究的第一作者、资深研究作者 Joan Massagué 博士实验室的博士后研究员 Jun Ho Lee 博士说。“因此，了解、预防和治疗癌症转移的研究具有改善许多人生活的巨大潜力。”

两种信号通路的故事：TGF-β 和 RAS

TGF-β（一种被称为细胞因子的信号蛋白）本身并不是理想的药物靶标。这是因为它在整个身体中发挥着多种重要作用，因此几乎不可能在不冒重大副作用风险的情况下阻断它。

TGF-beta 通常在调控胚胎发育和损伤修复的程序中发挥关键作用。但这些程序在癌细胞转移过程中也会被激活，使原本无法移动的细胞能够移动并侵入组织。

然而，研究人员发现，在这种情况下，转移也需要 RAS 通路的输入。

RAS 的正常作用是将信号从细胞外部传输到细胞核，在那里激活控制细胞生长、分裂和分化的基因。

在这里，研究人员确定，由 RAS 控制的转录因子（一种专门调节某些基因活性的蛋白质）在转移中起着关键作用。它被称为 RAS 反应元件结合蛋白 1 (RREB1)。他们发现 RREB1 与由 TGF-beta 控制的名为 SMAD4 的信号复合物协作。抑制 RREB1 可禁用小鼠模型中的转移过程，这表明它可能是一个潜在的新药物靶点——既适用于肺癌，也适用于肺纤维化等相关疾病。

为什么环境对于 TGF-β 在癌症转移中的作用至关重要

这项研究汇集了 Massagué 实验室的两个长期研究领域：TGF-beta 信号传导和转移。

Massagué 博士是斯隆凯特琳研究所所长，也是 MSK 的首席科学官，他因揭示转化生长因子-β (TGF-β) 信号传导作用机制的开创性工作而闻名。TGF-β 蛋白家族在许多不同细胞类型的增殖和分化中起着关键作用，控制着从胚胎生命到成年期组织的形成和再生。

我们知道 TGF-beta 通路促进损伤修复并抑制健康组织中肿瘤的形成，但当肿瘤生长时，它会促进转移。因此，我们想要了解一个大问题：转移如何利用正常情况下保持组织健康的某种物质，将其逆转，并利用它来促进转移性生长？这导致了我实验室的整个研究计划。”

资深研究作者 Joan Massagué 博士

换句话说，TGF-beta 帮助正常细胞再生，但当被癌症侵占时，这种再生就会变成失控生长，而不是健康更新。

在这项研究中，研究小组对这一过程中的工作机制有了新的认识，揭示了 RAS 和 TGF-beta 的输入都是转移所必需的——至少对这种最常见的肺癌来说是这样，其中纤维疤痕组织的生长是一个关键因素。

除了癌症之外，TGF-β 引发的肺纤维化影响着全球数十万人。虽然针对 TGF-β 的治疗被视为很有前景，但长期使用 TGF-β 抑制剂治疗转移性癌症或纤维化可能会导致严重的副作用。例如，Massagué 博士指出，破坏 TGF-β 的作用可能导致免疫系统过度活跃。

“因此，生物技术行业一直在寻找只在部分时间或以受限方式靶向 TGF-beta 的方法，”他说。“在这里，我们发现了这种干预的新候选者，它只关注一种伴侣信号，我们现在知道这种信号也是转移和纤维化所必需的。”

进一步了解癌症扩散的能力

这项研究是 MSK 更广泛努力的一部分，旨在揭示癌症进展和扩散的方式。

Massagué 博士解释说：“通过观察癌症与其生长环境（我们称之为‘肿瘤微环境’）之间的相互作用，我们开始发现癌症程序是如何由特定信号驱动的，涉及改变癌细胞和附近细胞行为的预先建立的反应模式。”

在这种情况下，那些附近的细胞包括产生胶原纤维的成纤维细胞。

此外，马萨格博士说，像这样的研究旨在了解转移背后的力量，进一步揭示了受伤后组织的整体维护和再生是如何紧密组织和协调的。

他说：“我们可以将这些理解扩展到其他肿瘤类型、身体中发生转移的其他器官以及其他形式的纤维化。”

只有在 MSK 这样的地方才能进行的研究

Massagué 博士表示，这项研究还体现了科学合作的力量，以及在 MSK 这样的地方实现的可能性，跨科学学科合作是该机构文化的一个重要方面。

例如，他说，这项研究的第一作者李博士招募了来自斯隆凯特琳研究所和纪念医院的科学合作者，为实验室专业范围之外的研究方面做出贡献。

马萨格博士说：“这个项目耗时数年，在我们知道它会带来什么结果之前，李博士提出的有关转移的科学问题的性质吸引了其他研究人员。”