常用麻醉药可恢复与癫痫相关的离子通道功能

特定离子通道的变异会导致难以治疗的癫痫。 《自然》杂志发表的一项研究表明，一种常用的麻醉药丙泊酚可以恢复这种离子通道的功能。这一发现是由林雪平大学和威尔康奈尔医学院的研究人员发现的。这一发现为长期开发治疗该疾病的药物开辟了机会。

当患者因医疗程序而需要麻醉时，通常会使用丙泊酚这种药物。对于某些人来说，丙泊酚会导致心率下降和脉搏非常低。这是因为丙泊酚会影响一种名为 HCN1 的离子通道。

林雪平大学分子神经生理学教授 Peter Larsson 是发表在《自然》杂志上的这项研究的研究人员之一，他说：“HCN1 离子通道也被称为起搏器通道，因为它决定了心律并调节大脑中具有节律行为的某些神经细胞。”HCN1离子

通道中存在几种已知突变，会导致儿童早期癫痫。这些突变使离子通道过于开放，从而释放出比应释放的更多的离子，从而导致神经细胞信号失控。由 HCN1 离子通道突变引起的癫痫通常很难用现有的药物治疗。

由于丙泊酚会降低HCN1活性，威尔康奈尔医学院和林雪平大学的研究人员试图详细了解该药物如何与离子通道相互作用并抑制该通道。在此过程中，他们有了意外的发现。

当我们将丙泊酚用于离子通道的突变变体时，我们发现丙泊酚实际上可以恢复功能，因此突变通道突然变得像正常通道一样运作。我从未在任何其他离子通道中看到过类似的事情，因此使用丙泊酚恢复离子通道的功能确实令人惊讶。”

林雪平大学分子神经生理学教授 Peter Larsson

这一发现让研究人员有了灵感：或许这些新知识可以帮助开发新药。通过对丙泊酚进行改造，使其不再具有镇静作用，而只恢复 HCN1 离子通道突变变体的功能，有可能开发出新的抗癫痫药物。相反，这也可能导致改良的丙泊酚变体，不再产生目前与这种药物相关的心律副作用，可用于麻醉。

为了开发这种药物的改良变体，必须准确了解丙泊酚如何与 HCN1 结合以及各种影响是如何发生的。在当前的研究中，研究人员在这方面取得了突破。威尔康奈尔医学院的研究小组使用了低温电子显微镜，这种方法可以看到分子中的单个原子。他们已经清楚地了解了丙泊酚如何与离子通道结合。

“低温电子显微镜结构显示，丙泊酚与 HCN1 通道中的机械热点结合，这对于电压传感器域和通道门之间的耦合非常重要。该区域的突变通道不再对电压刺激作出反应，并且与癫痫有关。丙泊酚结合可充当胶水，修复突变通道中的界面并恢复正常功能，从而可能为治疗这些疾病提供方便的药理学方法，”威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授 Crina Nimigean 说道。

离子通道本身由两部分组成：一部分感知跨细胞膜的电压，称为电压传感器，另一部分形成离子通过的通道。通道中有一种门，控制通道是打开还是关闭。

“似乎丙泊酚使离子通道 HCN1 比它应有的更封闭。在我们的研究中，我们发现丙泊酚使通道的封闭形式更加稳定。丙泊酚的这种作用可能解释了为什么某些患者的心率会下降，因为 HCN1 通道对心脏的刺激不那么大。同样的效果使得丙泊酚恢复了导致癫痫的突变 HCN1 通道的功能，因为这些突变使通道过于开放，”Peter Larsson 说。

丙泊酚似乎将自己定位在离子通道电压传感器和通道开口之间，并使这两个部分更好地相互通信。离子通道的这一部分在之前的研究中没有受到太多关注，这项研究为有关离子通道功能提供了重要知识。

这项研究获得了美国国立卫生研究院 (NIH) 等机构的资助。

事实：离子通道如何控制神经信号

神经信号是一种电脉冲，当电压（即神经细胞内部电荷与外部环境之间的差异）快速变化时就会发生。

当不同的离子通道打开或关闭以通过细胞膜释放带电离子时，就会发生电压变化。

如果这种情况发生不正确，神经就会过于容易地发送信号。这可能会造成严重后果，例如心律失常或癫痫发作。