让癌细胞自食其力，克服耐药性

治疗癌症有时就像打地鼠游戏。癌症可能会对治疗产生耐药性，而临床医生永远不知道何时、何地以及会出现什么样的耐药性，这会让他们落后一步。但宾夕法尼亚州立大学研究人员领导的一个团队已经找到了一种方法来重新编程疾病的进化，并设计出更易于治疗的肿瘤。

他们创建了一个模块化基因电路，将癌细胞变成“特洛伊木马”，使其自我毁灭并杀死附近的耐药癌细胞。在人类细胞系和小鼠中进行了测试，以验证这一概念，该电路战胜了各种耐药性。

该研究成果于今日（7 月 4 日）发表在《自然生物技术》杂志上。研究人员还提交了一份临时申请，希望为论文中描述的技术申请专利。

这个想法源于挫折。我们在开发治疗癌症的新疗法方面做得不错，但我们如何才能考虑更多晚期癌症的潜在治疗方法呢？选择性基因驱动是进化引导抗癌疗法的一个强大的新范例。我喜欢这个想法，我们可以利用肿瘤进化的必然性来对付它。”

贾斯汀·普里查德 (Justin Pritchard)、多萝西·福尔·哈克 (Dorothy Foehr Huck) 和 J. 劳埃德·哈克 (J. Lloyd Huck) 早期职业创业生物医学工程副教授，也是本文的资深作者

普里查德表示，新型个性化抗癌药物经常会失败，原因并非治疗效果不佳，而是因为癌症本身的多样性和异质性。即使一线疗法有效，最终也会产生耐药性，药物会失效，导致癌症复发。然后，临床医生会发现自己又回到原点，用新药重复这个过程，直到再次出现耐药性。这种循环随着每次新治疗而不断升级，直到没有其他选择。

“你就像在玩打地鼠游戏。你不知道下一个会出现哪颗地鼠，所以你不知道哪种药物最适合治疗肿瘤。我们总是处于劣势，准备不足，”生物医学工程博士后学者、这项研究的主要作者斯科特·利霍 (Scott Leighow) 说。

研究人员想知道，他们是否能领先一步。他们能否在癌细胞有机会进化并意外出现之前消除抗药性机制？他们能否迫使特定的“痣”出现在棋盘上，即癌细胞喜欢并准备与之战斗的痣？

这项最初只是思想实验的成果被证明是有效的。该团队创建了一个模块化电路，或双开关选择基因驱动，用于将 EGFR 基因突变引入非小细胞肺癌细胞。这种突变是市场上现有药物可以针对的生物标志物。

该电路有两个基因或开关。开关一的作用类似于选择基因，允许研究人员像电灯开关一样打开或关闭耐药性。打开开关一后，经过基因改造的细胞会暂时对特定药物产生耐药性，在本例中，是对非小细胞肺癌药物产生耐药性。当用药物治疗肿瘤时，天然的对药物敏感的癌细胞会被杀死，留下经过改造以抵抗的细胞和一小群具有耐药性的天然癌细胞。经过改造的细胞最终会生长并排挤天然耐药细胞，阻止它们扩增并产生新的耐药性。

由此产生的肿瘤主要含有基因改造细胞。当开关一关闭时，细胞会再次对药物敏感。开关二是治疗有效载荷。它包含一个自杀基因，使经过改造的细胞能够制造出一种可扩散的毒素，这种毒素能够杀死经过改造的细胞和邻近的未改造细胞。

“它不仅会杀死改造后的细胞，还会杀死周围的细胞，也就是天然的抗性细胞群，”普里查德说。“这很关键。这就是你想要消灭的细胞群，这样肿瘤就不会复发。”

研究团队首先模拟了肿瘤细胞群，并使用数学模型来测试这一概念。接下来，他们克隆了每个开关，将它们分别包装到病毒载体中，并在人类癌细胞系中分别测试它们的功能。然后，他们将两个开关组合成一个电路并再次进行测试。当电路在体外被证明有效时，研究团队在小鼠身上重复了实验。

然而，研究团队不仅想知道这个电路是否有效，他们还想知道它能否在各个方面发挥作用。他们使用复杂的抗药性变异基因库对系统进行了压力测试，以查看基因驱动是否能够足够强大地发挥作用，以对抗癌细胞群中可能出现抗药性的所有遗传方式。

而且它确实有效：只需少量工程细胞就能接管癌细胞群并消除高水平的遗传异质性。普里查德说，这是该论文的最大优势之一，无论是从概念上还是从实验上来说。

Leighow 说道：“该疗法的妙处在于，我们无需了解癌细胞是什么，便可锁定癌细胞，也无需等待癌细胞长大或产生抗药性，因为那样就太晚了。”

研究人员目前正在研究如何转化这种基因回路，以便能够安全、有选择地将其传送到正在生长的肿瘤中，并最终传送到转移性疾病中。