科学家绘制了关键肿瘤抑制基因变化的所有可能结果

弗朗西斯·克里克研究所的研究人员绘制出了肿瘤抑制基因VHL变化的所有可能结果，这是揭示与癌症相关的数万种基因变异结果的大型研究工作的第一步。

这张 VHL 图可以帮助临床医生确定哪些患者有患肾癌的风险或可能对某些药物有反应。

当 DNA 中的一个或多个组成部分发生改变时，就会发生基因变化或变异。VHL基因中的后天和遗传变异都会增加患肾癌的风险。但许多人被诊断出患有 VHL中的“意义不明的变异”，却不知道这对他们的癌症风险意味着什么。

在今日《自然遗传学》杂志发表的一项研究中，克里克的研究人员使用一种名为“饱和基因组编辑^{1”的新方法来追踪人类细胞中 2,000 多种不同}VHL变体随时间的功能。

他们测量了每种VHL变体存活的细胞数量，然后给出一个“功能分数”：分数越低，变体的危害性越大。

所分析的大多数VHL变体不会影响细胞的存活，这表明携带这些变体的人可能不会面临显著更高的风险。然而，其他变体首次被证实存在缺陷，这意味着携带这些变体的患者现在可以接受定期筛查，以降低患癌风险。

最有害的变异会导致细胞死亡。研究小组发现，有缺陷的VHL基因会增加另一种名为HIF 的基因的活性。这种基因是帮助细胞在低氧条件下生存所必需的，但过多的 HIF 蛋白会导致肿瘤。

从患有这些VHL突变的细胞中去除HIF可以使细胞存活，这表明 VHL 的负面影响依赖于HIF。

Belzutifan 是一种抑制 HIF 蛋白的药物，只对突变影响细胞中 HIF 含量的人有效。克里克团队开发的评分系统可以识别出哪些VHL突变患者可以从 Belzutifan 治疗中获益。

最后，研究人员将他们的评分系统与公开的肾癌数据库进行了比较，发现他们的方法可以 100% 准确地预测先前在临床上发现的致癌变异。

许多人被告知，他们在VHL基因中存在“意义不明的变异”，但他们并不清楚这对他们的癌症风险意味着什么。我们的变异功能评分可能是一种临床上有用的测试，用于对患者进行分类。事实上，我们发现，VHL变异评分最低的患者患肾癌的几率最高。我们现在正致力于将这种方法应用于更多基因，让更多人获得这种诊断精度。”

弗朗西斯·克里克研究所基因组功能实验室组长 Greg Findlay

论文第一作者、剑桥大学现任博士生梅根·巴克利 (Megan Buckley) 表示：“通过微调饱和基因组编辑方法，我们证明了一个相对简单的测试可以识别不同的VHL突变在人类细胞中的作用。令人惊讶的是，许多可能与癌症相关的变异在这项测试中得分为中性，这表明评分系统可以让不确定的患者了解他们的VHL诊断意味着什么。”

该实验室目前正在与克里克癌症动力学实验室合作，追踪功能评分对VHL突变患者肿瘤生长和治疗反应的预测效果。他们还与 Wellcome Sanger 研究所和伦敦癌症研究所合作，绘制 15 种其他癌症风险基因的所有变异效应图。