发现导致超重或肥胖的新遗传倾向

在最近发表在Med 杂志上的一项研究中，研究人员进行了一项病例对照研究，比较了小整合膜蛋白 1（SMIM1）功能丧失（LoF）基因变异纯合个体与一般人群之间的代谢变化。

背景

肥胖是一种越来越普遍的疾病，它会因伴随的非传染性疾病而造成巨大的经济困难。其根本原因是由于生活习惯、环境因素和遗传因素等因素导致的能量消耗不平衡。

尽管肥胖具有多基因结构，但具有显著影响的单一基因变异只造成一小部分病例。多态性促进了与体重控制相关的新基因和生物机制的识别，最终导致创新的定制疗法的诞生。

关于研究

在目前的研究中，研究人员利用表型群体生物库评估了 SMIM1 缺失对人类健康的影响，以探索对超重或肥胖的遗传易感性。

该研究包括来自四个不同队列的 248 名 SMIM1-/- 无关欧洲人（105 名女性和 143 名男性）。该研究的队列包括英国生物库 (UKB) 队列、国家健康与护理研究所 (NIHR)-NBR 队列、丹麦献血者研究 (DBDS) 和哥本哈根医院生物库 (CHB) 队列以及百万退伍军人计划 (MVP) 队列。通过正交试验验证了 rs566629828 的基因型，该试验利用从 DBDS 中提取的脱氧核糖核酸 (DNA) 和从其各自样本库中获得的 34 个 CHB 血液样本。

^{使用血清生物化学、量热法和双能 X 射线吸收仪 (DXA) 扫描检查了 SMIM1 -/-}参与者的代谢情况。DXA 评估了 SMIM1 缺乏对静息能量消耗 (REE) 和体重组成的影响。他们研究了 SMIM1 在下丘脑-垂体-甲状腺轴中的潜在作用。研究人员检查了小鼠下丘脑、人类胎儿垂体、小鼠垂体、大鼠垂体和小鼠甲状腺类器官的单细胞核糖核酸 (RNA) 测序数据。

研究人员检查了英国生物库的数据，以查看 SMIM1 LoF 突变是否与血液中发现的特征以外的任何特征有关。他们收集了 25 名英国 SMIM1^-/-个体的血液样本和健康数据，并将其与 180 名至少含有一个变异 rs566629828 参考等位基因的个体进行了比较。他们证实了 rs566629828 基因型与丹麦献血者研究和哥本哈根医院生物库的 73 名丹麦 SMIM1-/- 参与者的 UKB 和 NIHR-NBR 队列中发现的表型之间的关系。他们使用线性回归分析数据，校正了年龄、性别和 BMI 等因素。

结果

数据显示，SMIM1^{-/-个体比 SMIM1+/+}同龄人更重。SMIM1-/- 个体患有血脂异常，更有可能服用他汀类药物。SMIM1^-/-个体具有与代谢综合征相似的特征，而中度甲状腺功能减退导致的能量消耗较低可能是根本原因。SMIM1 基因中 LoF 变异的纯合子（导致 Vel 血型）的个体瘦素与脂联素比率发生改变、肝酶升高、甲状腺激素表达降低以及 REE 降低。

研究人员确定了 104 名 SMIM1-/- 状态的人，其中 90 人有欧洲血统。17 个碱基对的缺失与 rs1175550 的主要等位基因成分存在强烈的连锁不平衡，表明 A 基因等位基因是起源。rs1175550 变异被发现是血液中 SMIM1 基因的强效哨兵表达数量性状位点 (eQTL)，与红细胞特征相关，与 rs566629828.z 无关。

SMIM1^-/-患者的体重指数 (BMI)、腰围和双臂脂肪量较高。在 UKB 患者中，90 名 SMIM1-/- 患者（11 名男性和 29% 女性）中有 29% 的 BMI 值超过每平方米 30 公斤，高于整个队列。SMIM1^-/-患者还表现出性别特异性效应，女性手臂和腿部的平均无脂肪质量值较高，平均性激素结合球蛋白水平较低。然而，数据表明甲状腺激素生成障碍不太可能解释他们的甲状腺状态异常。

结论

研究发现，SMIM1 基因的 17 bp LoF 突变与体重过重、血脂异常、胰岛素抵抗和代谢综合征有关，而代谢综合征是肥胖症的一个风险因素。这归因于能量消耗较低。SMIM1^-/-个体存在代谢异常，例如脂肪量增加、炎症、肝功能受损、甘油三酯和脂蛋白代谢改变。

这些影响有可能导致胰岛素抵抗、代谢综合征的形成以及心血管疾病风险的增加。他们更有可能服用他汀类药物，并且可能有更高的脑出血和血栓性中风风险。由于成本差异很大，研究结果强调需要调查肥胖的遗传起源，以确定最有效的治疗方法。