基因研究支持咖啡因对肥胖和关节疾病的保护作用

在最近发表在《BMC Medicine》上的一项研究中，研究人员通过考虑基因预测的咖啡因代谢变化，研究了循环中咖啡因水平的影响。

背景

咖啡因是一种植物来源的生物活性分子，是一种流行的精神兴奋剂，由于其与消费行为和新陈代谢的相互作用，其治疗效果尚不清楚。

它穿透细胞膜，对整个器官系统产生快速影响，作为大脑、脂肪组织、心血管、肾脏、胃肠道和呼吸系统中腺苷受体的拮抗剂。

之前的研究利用遗传变异来确定血清咖啡因水平升高对 2 型糖尿病和肥胖风险的影响；然而，关于咖啡摄入对健康影响的流行病学和遗传学研究得出了截然不同的结果。

关于该研究

在本研究中，研究人员分析了全表组关联研究 (PheWAS) 数据，利用与影响其循环水平的咖啡因代谢相关的遗传变异来评估血清咖啡因的临床影响。

研究小组利用与血清咖啡因水平密切相关的 CYP1A2 和 AHR 基因内的单核苷酸多态性 (SNP) 得出了血清咖啡因的遗传风险评分 (GRS)。

他们根据标准化血清咖啡因遗传风险评分对每个表型代码进行了逻辑回归，并根据性别、年龄和最初的十个主要遗传成分进行了调整。

PheWAS 研究纳入了英国生物银行 (UKBB) 参与者记录的 988 项临床特征，以评估与血清咖啡因水平相关的健康结果。

他们进行了代谢组和蛋白质组范围的孟德尔随机化分析，以阐明血清学咖啡因对骨关节炎、绝经后出血以及血清代谢物和蛋白质的生物效应的机制。

该团队从之前对 9,876 名参与者（主要是年龄在 47 岁至 71 岁之间的欧洲人）的全基因组关联研究 (GWAS) 的荟萃分析中检索了血清咖啡因的遗传数据。

他们通过对 21 个队列的 177,517 例任意部位骨关节炎病例和 649,173 例对照进行荟萃分析，获得了骨关节炎和骨关节炎的遗传关联数据。研究小组使用国际疾病分类第十次修订版 (ICD-10) 代码确定绝经后出血病例。

为了调查引入偏差的潜在多效性效应，研究人员根据饮用的饮料类型对英国生物银行（UKBB）参与者进行了分层。

他们使用随机效应逆方差方法进行双向孟德尔随机化，并确定咖啡因代谢和咖啡因摄入量之间的关系。

该团队使用自我记录的咖啡消费量来代替咖啡因的消费量，为此他们从 428,860 名 UKBB 参与者那里获得了遗传关联信息。

为了评估体重指数 (BMI) 对血清咖啡因对结果影响的影响，他们进行了中介分析，将血清咖啡因对 BMI 影响的 MR 估计乘以 BMI 对研究结果影响的估计。

结果

含咖啡因饮料饮用者的基因估计咖啡因水平较高与较低的肥胖[咖啡因水平标准差升高的比值比 (OR)（比值比，0.97）和骨关节炎（OR，0.97）风险相关。血清咖啡因对骨关节炎的有益作用中有 33% 是由较低体重介导的。

代谢组学和蛋白质组学分析表明，脂质谱的改善、慢性炎症的降低以及糖原和蛋白质代谢的变化是与咖啡因作用相关的生物途径。

在 PheWAS 分析中，遗传风险评分中较高的循环咖啡因估计水平显着降低了肥胖和骨关节炎结果的风险。血清咖啡因的加权 GRS 也与绝经后出血风险增加有关。

两个样本孟德尔随机化分析显示，咖啡因标准差每增加一倍，骨关节炎风险就会降低 10% [比值比 (OR)，0.9]。研究小组没有发现两个样本孟德尔随机化证据表明血清咖啡因水平影响 FinnGen 联盟参与者的绝经后出血风险（OR，1.2）。

在分层分析中，在喝咖啡的人中，基因估计的血清咖啡因水平与骨关节炎的风险之间存在显着关系，但在戒酒者中则不然。

研究小组还发现，在自我报告的咖啡或茶消费者中，体重指数与基因估计的血清咖啡因水平之间存在统计学上的显着关联，但在不喝咖啡或茶的人中则不然。

研究血浆咖啡因和咖啡摄入量之间关系的双向 MR 发现了基因估计的血清咖啡因水平较高和咖啡摄入量较低之间存在关联的证据，但基因估计的咖啡摄入量和血清咖啡因水平之间没有关联。

结论

总体而言，研究结果通过蛋白质组、表型组和代谢组范围的 MR 分析提供了咖啡因对骨关节炎和肥胖风险的保护作用的证据，这对于肥胖和骨关节炎的全球负担至关重要。

研究还发现，较高的血浆咖啡因含量可能会减少咖啡因的摄入量。未来的研究，包括随机临床试验，可以提高对研究结果转化相关性的理解。