碳酸氢盐传感受体的发现为缺血性中风治疗提供了治疗见解

研究人员在脑壁细胞中发现了这种调节再灌注损伤的受体。

细胞功能的最佳 pH 稳态是通过细胞内多个缓冲系统（例如碳酸氢盐系统）的酸碱平衡来维持的。这种平衡的变化可能会影响健康，促使人们更仔细地研究细胞在病理条件下如何反应。虽然过去的研究提供了一些见解，但仍有几个方面尚未探索。日本研究人员现在发现了一种新的碳酸氢盐感应受体，可以调节缺血性再灌注损伤，并为缺血性中风治疗提供治疗见解。

细胞积极依赖维持适当的酸碱平衡来支持最佳功能。在正常生理环境下，细胞内的pH值保持在受控范围内。然而，这种平衡的破坏与多种健康状况有关，无论是轻微的还是灾难性的。细胞外环境的变化由“膜受体”监测，其中 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是介导多种细胞反应的膜蛋白大家族。然而，GPR30（也称为 G 蛋白偶联雌激素受体或膜雌激素受体）的作用及其在细胞对酸碱紊乱反应中的重要性仍不清楚。

在一项开创性的研究中，日本顺天堂大学的一组研究人员在特聘副教授 Airi Jo-Watanabe 的带领下研究了细胞对 pH 变化的反应，特别关注探索 GPR30 的重要性。该研究最近于 2024 年 2 月 27 日发表在《自然通讯》上，共同作者为 Takehiko Yokomizo 博士、Nobutaka Hattori 博士和 Takahiro Osada 博士。这项研究标志着我们在理解控制细胞行为响应碳酸氢盐浓度变化的机制方面迈出了关键一步。Jo-Watanabe 博士分享了这项研究的见解，解释道：“我们的目标是确定与酸碱平衡相关的 GPCR，在寻找目标时，GPR30 引起了我们的注意。我们将 GPR30 确定为碳酸氢盐感应 GPCR，并且然后我们将重点转向确定其对缺血性中风病理生理学的贡献。”

那么，为什么研究人员选择GPR30进行研究呢？在筛选精神活性药物筛选计划（PDSP）数据库时，研究小组发现了 10 个主要在胃和胰腺中表达的 GPCR，其中 4 个在大脑中高表达。由于缺血和再灌注等病理状况会破坏酸碱平衡，通过受体影响血管和血管周围细胞，因此研究人员寻找在脑微血管中高表达的 GPCR，并确定Gpr30就是其中之一。这激发了人们对 GPR30 作为大脑中潜在酸碱传感器作用的好奇心。研究小组发现，从培养基中耗尽碳酸氢盐会降低 GPR30 过度表达的 MCF-7 和 HEK 细胞中的 GPR30 激活（钙反应），这表明碳酸氢盐在体外激活 GPR30 。

利用小鼠成肌细胞C2C12细胞系证实内源性GPR30在体外被碳酸氢根离子激活。使用表达荧光报告基因“Venus”的GPR30 敲入小鼠进一步验证了这一点。共聚焦显微镜显示 GPR30 在大脑微血管系统中强烈表达，特别是在周细胞中，周细胞有助于维持大脑中的稳态和止血功能。这暗示了 GPR30 在脑血管调节中发挥作用的潜在机制。

接下来，他们决定研究 GPR30 在脑缺血再灌注损伤（组织血流中断和恢复，导致细胞功能障碍）中的作用，这是缺血性中风病理生理学的关键。然后在缺血再灌注损伤的背景下探讨了 GPR30 缺陷，研究人员观察到 GPR30 缺陷小鼠对这种损伤表现出显着的保护作用，表现出神经功能缺陷、血脑屏障破坏和细胞凋亡减少。此外，GPR30缺陷导致缺血再灌注损伤后血流恢复得到改善，强调了其在控制大血管和毛细血管血流中的作用。

碳酸氢盐缓冲系统向本研究中确定的酸/碱感应 GPCR 提供碳酸氢根离子和质子，随着不断变化的细胞外环境调节信号转导。GPR30 和碳酸氢盐传感之间的意外联系引发了对脑血管健康控制机制的进一步探索，为减轻缺血性中风再灌注损伤影响的针对性策略提供了潜在途径。Jo-Watanabe 博士最后说：“我们的研究结果为通过碳酸氢盐受体微调稳态血管反应性来调节血管反应性以支持整体健康的革命性方法铺平了道路。”

总之，这项研究可能标志着我们对受体在脑血管调节中的作用的理解发生了范式转变。