百合 地黄成分、功效与作用、临床应用 - 中药对药化学

74.百合 地黄 : 【中医理论】
百合七枚(擘),生地黄汁一升。煎服,又名百合地黄汤,首载《金匮》卷上。用治热病后余热未清,精神恍惚,行止坐卧不安。百合敛阴润肺,清心安神,善清肺经气分之热。地黄滋阴凉血,清心经营分之热,两药合用,清心安神,气血同治。因心主营而肺主卫,营行脉中,卫行肺外,诸脉皆属于心,而大会于肺。热邪散漫,百脉致病,清心肺之热邪即治百肺。
《千金方衍义》言:“百合病若不经发汗、吐、下,而血热自汗,用百合为君,安心补神,能去中热,利大小便,导涤痰积;但佐生地黄汁以凉血,血凉则热毒解而蕴结自行,故大便当去恶沫也”。《金匮要略心典》又谓:“百合色白入肺,而清气中之热,地黄色黑入肾,而除血中之热,气血即治,百脉俱清,虽有邪气,亦必自下;服后大便如漆,则热除之验也”。《伤寒全生集》卷四称此方百合汤,《外台》引作“百合生地黄汤”。
【药理研究】
1.样品制备^[1]
方中生地,百合等药,水浸水提,得提取液,减压浓缩后调75%乙醇醇沉,醇沉液回收乙醇,经稀释,过滤加附加剂等,得口服液,经灭菌得成品,成品每100ml含生药120g。
2.理化鉴别^[2]
供试品液:取口服液10ml,过滤,滤液浓缩至1ml,置试管内。药材对照液:生地1g,切成2mm左右碎条,加水10ml,浸泡过夜,取上清液1ml置管内。阴性对照液:百合0.2g,丹参0.14g,酸枣0.19g,加水6.4ml,温浸过夜,滤过,取上清液1ml置试管内。
在上述各液体中,加入50%α-萘酚乙醇液3～4滴,摇匀。然后将1ml浓硫酸顺管壁缓缓加入,在两液交界面有一紫红色光环出现,以生地药材最为明显,供试品液次之,阴性对照液光环非常微弱,隐约可见。本法为检查生地多糖而设,而百合中亦含有少量多糖,与此可能有一定关系。
3.薄层鉴别
3.1 百合地黄汤中生地黄的薄层色谱鉴别方法^[1]
供试品液:取口服液10支(100ml),浓缩至20ml,加95%乙醇,醇沉24h。过滤,滤液置水浴上使乙醇挥发净。余液加水饱和正丁醇10ml,10ml,5ml,5ml萃取四次,回收正丁醇,水浴上挥干,残渣加甲醇2ml溶解,置2ml容量瓶中,密封备用。阴性对照品液:百合29g,酸枣仁19g,丹参14g,加水煎煮取3次,各为1.5h.1.Oh,1.0h,滤液浓缩至52ml。生地药材对照液:生地2g,切成2mm小块,加甲醇20ml,置水浴上加热回流1h,放冷,过滤,滤液回收甲醇至5ml,置容量瓶中作对照品液。梓醇标准品液:梓醇5mg,加甲醇至1ml溶解,置容量瓶中,密封保存。
薄层条件:展开剂:氯仿-甲醇-水(70:30:5);显色剂:茴香醛试液(茴香醛0.5 ml+36%醛酸50ml+硫酸1 ml)。
点样与结果:取上述溶液5μl,定量毛细管点样于硅胶G板上,展开室展开4h,取出,晾干,喷以茴香醛试液,105℃烘5min。供试品、药材对照品在与标准品色谱相应的位置上,显出相同颜色的斑点(Rf=0.77)。
3.2百合地黄汤中百合的薄层色谱鉴别方法^[1]
供试品液:取口服液10ml,浓缩至1ml,置容量瓶中密封备用。阴性对照品液:取生地0.38g,丹参0.14g,酸枣仁0.19g,加60%乙醇15ml,温浸,不断振摇,30min后过滤,滤液浓缩到105ml,置容量瓶中备用。药材对照品液:取百合药材粉末0.5g,加60%乙醇,10ml,温浸,不断振摇,30min后过滤,滤液浓缩至1 ml,置容量瓶中备用。
取上述液体各10μl,点于硅胶G板上,以醋酸乙酯-甲醇-水-醋酸(12:3:2:3)为展开剂,展开2次,每次2h。用α-萘酚液显色,电吹风吹干,供试品液与药材对照液相同展距处显紫红色斑点(Rf=0.34)。
【药理研究】
1.镇静催眠作用^[1]
1.1 对正常小鼠自发活动的影响
小鼠以35.62g/kg,17.81g/kg分别灌服养阴安神口服液百合地黄汤加减),每天给药1次,连续给药3d,于末次给药后1h,将小鼠置于实验盒中,使其适应环境约5min后,记录20min自发活动次数,结果:正常对照组为237.54±111.20,大剂量养阴安神口服液组为162.53±98.30,小剂量组为160.78±60.11,枣仁安神液组为141.33±55.13。
1.2对戊巴比妥钠睡眠时间的影响
同上剂量给药,于最后1次给药1h后,分别腹腔注射0.175%戊巴比妥钠(35mg/kg),立即记录时间,到翻正反射消失为出现睡眠时间,结果正常对照组出现睡眠时间为12.7±5.61,睡眠持续时间为388.6±45.90,大剂量养阴安神口服液组分别为5.0±0.92,561.7±40.62,小剂量组分别为5.8±12.6、403.5±34.07,枣仁安神液组分别为4.6±0.78,571±47.19。
2.对甲状腺素片致阴虚大鼠的影响^[1]
方法:取体重220±20gSD大鼠,随机分为5组。第2、3、4、5组将甲状腺素片分别混悬于饮水中,供大鼠自由饮用,完后给清水,平均每鼠每天灌服甲状腺素约160mg,连续7d。造模的同时,第2、3组大鼠按体重24.66g/kg、12.33g/kg分别灌服养阴安神口服液,第4组灌服稀释过的同体积的枣仁安神液,第1、5组灌服同体积生理盐水,连续10d。于末次给药灌服1h后,眼眶采血,分离血清,测定T3、T4。处死动物,迅速取出肝、小肠粘膜、脑组织,加匀浆介质,制作匀浆,立即用于Na+-K+-ATP酶活力测定或于-20℃下冷藏,一周内测定,大鼠或快速断头处死,1min之内剥离脑皮层和脑干,用于去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)的测定。
对皮层、脑干NE、5-HT含量的影响:各组动物大脑皮质NE、5-HT含量(ng/g湿组织)分别为正常对照组294.12±38.50、345.6±70.12,大剂量养阴安神口服液组154.6±25.02、192.2±22.1,小剂量组192.9±17.29、16.75±30.9,枣仁安神液组45.83±7.11、152.5±33.93,模型组60.17±5.58、127.6±23.4。各组动物脑干NE、5-HT含量(ng/g湿组织分别外为正常对照组401.90±68.80、450.30±110.12,大剂量养阴安神口服液组231.80±0.01、256.80±82.10,小剂量组271.30±43.41、290.50±50.07,枣仁安神液组75.91±27.40、123.10±45.70,模型组107.80±31.5、198.20±97.40。以上结果显示,模型组皮层、脑干NE、5-HT含量与正常对照组相比,呈现极明显下降(P<0.01)。用药后,养阴安神口服液大、小剂量的均能显著升高模型动物的NE水平,枣仁安神液组动物皮层NE含量与实验对照组无显著差异(P>0.05),而脑干NE含量呈进一步下降,与模型组相比有显著性差异(P<0.05)。养阴安神口服液大、小剂量均能升高模型动物皮层的5-HT水平,其中大剂量组与实验对照组相比有极显著差异(P<0.01),小剂量与实验对照组相比有显著差异(P<0.02),枣仁安神液组变化不明显。养阴安神口服液小剂量能显著升高模型动物脑干5-HT水平,大剂量呈上升趋势,但不明显(P>0.05),枣仁5-HT水平,大剂量呈上升趋势,但不明显(P>0.05)。枣仁安神液从总体均数看呈进一步下降趋势,但不明显(P>0.05)。
对心率的影响:各组动物心率(每分次数)分别为正常对照组365.1±92.40,大剂量养阴安神口服液411.9±86.20,小剂量组427.9±28.63,枣仁安神液组577.7±96.53,模型组480.1±58.64。结果显示,养阴安神口服液大、小剂量均能显著降低甲亢阴虚大鼠的心率次数(P<0.05)。而枣仁安神液能极显著升高模型动物的心率次数(P<0.01)。
对血清T3、T4含量的影响:各组动物T3(ng/ml)、T4(nmol/L)含量分别为正常对照组0.687±0.05、56.97±10.02,大剂量养阴安神口服液组1.315±0.42、100.41±20.7,小剂量组1.248±0.26、110.93±27.64,枣仁安神液组2.16±0.91、137.68±30.02,模型组2.23±1.00、143.15±22.74。养阴安神口服液大、小剂量均能显著降低甲亢阴虚大鼠血清T3值(P<0.05,P<0.01)和T4值(P<0.01,P<0.05),以小剂量较好。而枣仁安神液对甲亢阴虚大鼠血清T3、T4浓度影响较小(P<0.05)。
对脑、肝、小肠粘膜Na+ -K+ -ATP酶活力的影响:各组动物脑、肝、小肠粘膜Na+ -K+ -ATP(μmol pi/mg·po r/h)含量分别为正常对照组2.457±0.20、0.894±0.11、1.713±0.15,大剂量养阴安神口服液2.35±1.0、1.20±0.23、2.47±0.61,小剂量组2.27±1.10、1.11±0.18、2.20±0.34,枣仁安神液组2.01±0.92、2.00±0.37、3.47±0.78,模型组2.37±0.61、19.2±0.64、3.25±0.91。结果显示,养阴安神口服液大剂量能显著降低模型动物小肠粘膜、肝脏过高的Na+ -K+ -ATP酶值,(P<0.05、P<0.05)使其趋向正常。小剂量则极显著降低模型动物小肠粘膜、肝脏过高的Na+ -K+ -ATP酶值(P<0.01、P<0.01),以小剂量效果较优。
3.对利血平加甲状腺素致甲亢阴虚小鼠的影响^[1]
方法:甲状腺素加利血平造模法:取昆明种小鼠,体重20±2g,随机分为5组。第2、3、4、5组分别灌服灌服甲状腺素和利血平混悬液0.5ml/只/日(含甲状腺素3mg),连续7d。造模的同时,第2、3组小鼠按体重35.62g/kg、17.81g/kg分别IG养阴安神口服液,第4组小鼠给同体积的枣仁安神液,第1、5组灌服同体积的生理盐水,连续10d,上午灌服造模用药,下午灌服治疗用药及生理盐水,于末次给1h后,称体重,拉项处死,立即取出肝脏、心脏、肾脏,加匀浆介质,制作匀浆。用于肝糖原Na+ -K+ -ATP酶活力的测定。或断头取出脑组织用于cAMP、cGMP测定。
对体重的影响:体重结果为正常对照组27.22±3.15g,大剂量养阴安神口服液24.1±1.70g,小剂量组25.70±2.54g,枣仁安神液组22.94±2.85g,模型组20.64±4.45g。结果显示,养阴安神口服液大、小剂量均能明显对抗甲状腺素引起的小鼠体重减轻(P<0.05,P<0.01),枣仁安神液则无此作用(P>0.05)。此外,还观察到,甲亢阴虚小鼠实验对照组和枣仁安神液组在造模4～5d后,有兴奋、好斗、易惊、消瘦、饮水量增加等现象。养阴安神口服液大、小剂量组动物表现相对安静,上述体征较少出现。
对肝糖原的影响:各组肝糖原含量(mg/g)分别为正常对照组2.30±0.78,大剂量养阴安神口服液组1.99±0.37;小剂量组1.90±0.39,枣仁安神液组1.51±0.55,模型组0.91±0.26。各组小鼠肝糖原含量分为-、+、⫲、⫵四级,正常对照组为0、0、2、3,大剂量养阴安神口服液组为2、6、2、0,小剂量组为3、2、5、0,枣仁安神液组为8、2、0、0,模型组为6、4、0、0。以上统计结果显示,养阴安神口服液大,小剂量均能极明显对抗甲亢阴虚小鼠肝糖原含量的减少(P<0.01,P<0.01),枣仁安神液作用不明显,肝糖原之病理切片显示,正常对照组动物肝小叶中几乎所有细胞都有肝糖原染色,且染色较浓、广泛、多呈团状,而模型对照组极难查到,大、小剂量药物组,肝小叶中糖原染色多见,>1/2肝小叶,染色较深,面积较大。尤以小剂量效果较好。枣仁安神液与模型对照组相比,统计结果无意义。
对心肾Na+ -K+ -ATP酸活力的影响:各组心肾Na+ -K+ -ATP酸活力(μmol pi/mg,por/h)分别为正常对照组2.06±0.84、0.46±0.03,大剂量养阴安神口服液组2.79±0.79、0.86±0.18,小剂量组2.56±0.72、1.29±0.17,枣仁安神液组4.14±1.30、2.10±0.17,模型组5.75±1.52、1.83±0.61。结果表明,养阴安神口服液大剂量极显著降低模型动物心、肾Na+-K+-ATP酶活力(P<0.01,P<0.05),小剂量也呈现极显著性降低(P<0.01,P<0.05),但从总体看,以大剂量较好。而枣仁安神液对此模型动物的心,肾Na+-K+-ATP酶活力无明显影响(P>0.05,P>0.01)。
对脑组织cAMP、cGMP水平的影响:各组cAMP、cGMP量(pm/mg)分别为正常对照组1.080±0.230、1.076±0.630,大剂量养阴安神口服液组1.243±0.554、0.577±0.126,小剂量组1.060±0.436、0.954±0.430,枣仁安神液组1.139±1.151、0.312±0.130,模型组1.301±0.231、0.525±0.090。统计数据表明,甲状腺素能显著升高小鼠脑cAMP水平(P<0.05),降低cGMP水平(P<0.05)。养阴安神口服液小剂量能显著降低模型动物脑组织cAMP水平(P<0.05)。枣仁安神液对模型动物脑组织cAMP水平无明显影响(P>0.05),cGMP水平则呈进一步降低趋势(P<0.01)。
【临床应用】
1.治疗抑郁症
全氏^[2]认为抑郁症是一种常见的情绪障碍,临床观察中发现该病与《金匮要略》中百合病描述的症状相似,以百合地黄汤加减治疗,疗效较为理想。本组病人共30例,均为门诊患者,其中男12例,女18例。年龄最小18岁,最大50岁。病程最短6个月,最长3年。均排除脑器质性疾病或躯体疾病伴发的抑郁状态及其他神经症或精神病伴发的抑郁状态。其中21例有明显的外界精神因素的影响,占总数70%。诊断参照“中国精神病分类和诊断标准”(第2版)(CCMD-2),结合临床症状,以病理性持续情绪低落2周或2周以上,同时伴下述9项症状中任何4项或4项以上为纳入标准,排除其他疾病引起或伴发的抑郁症状。9项症状包括:兴趣丧失或无愉快感;精力持续减退或持续疲乏;活动减少或动作迟钝;过分自责或内疚;注意力不能集中,思考力下降;消极观念和行为;失眠或早醒;体重降低或食欲下降;性欲下降。根据以上症状进行评分(评分标准见疗效标准),本组病人各阳性症状的均大于3分,阳性症状总分在12分以上。临床表现:精神抑郁,多疑易惊,沉默寡言,悲忧善哭,失眠,注意力不集中,食欲时好时坏,阳痿早泄或月经不调。舌质红、苔少,脉细数。
治疗方法:百合地黄汤。处方:百合18g,生地黄、麦冬、五味子各15g,甘草7g。加减:若阴虚火旺伴口苦,小便赤者,加牡丹皮10g,滑石、知母各15g;若气阴两虚伴体倦乏力较重,食欲下降,头晕,脉细弱者,加黄芪、党参、白芍各15g。用法:每日1剂,水煎服,分睡前、早餐前2次服用。治疗28d为1个疗程。治疗2个疗程后统计治疗结果。
疗效标准:目前抑郁症尚无统一的实验室检验标准。因此以临床症状改善为主要标准。笔者对抑郁症诊断标准9大主症作评分,每个主症分为5个等级:没有(1分),很轻(2分),中等(3分),偏重(4分),严重(5分)。分别计算治疗前后积分。显效:各症阳性症状均分小于2分,阳性症状总分小于8分;有效:各症阳性症状均分小于3分,阳性症状总分小于12分;无效:各症阳性症状均分大于或等于3分,阳性症状总分大于12分。治疗效果:显效18例,占60%;有效8例,占26.7%;无效4例,占13.3%。总有效率86.7%。
白氏^[3]以百合地黄汤加味治疗更年期忧郁症20例,每日一剂,水煎二次,早晚分服,20d为一疗程。结果:临床治愈10例,好转7例,无效3例。
以本方合甘麦大枣汤治疗符合百合病表现的妇女更年期综合征患者,多数病人服药7～10剂即可奏效^[4]。
李氏等^[5]根据单纯抑郁,血虚、热内结分别选用本方或百合知母汤,日3服,每服约250ml,饭后服药。结果6例患者、服药54付,平均每人服9付,全部治愈,随访6个月均无复发。
2.治疗癔病
杨氏报道^[6]用加味百合地黄汤治疗45例癔病,方药:百合、炒枣仁各30g,生地、竹茹各15g,知母12g,远志、茯苓、龙骨、郁金各9g,甘草6g。头痛头晕加川芎、天麻各9g;恶心纳差加陈皮、清半夏各9g;气血不足加黄芪18g,当归12g;胸胁痛加川楝子、元胡各9g;咽干耳鸣加麦冬9g,桑椹子15g;昏厥加针刺人中穴。水煎服,每日1剂,早晚分服,忌酒茶。结果临床治愈23例,占51.5%;明显好转11例,占24.4%;好转8例,占17.8%;无效3例,占6.7%;总有效率93.3%。
3.治疗精神分裂症
百合地黄汤合甘麦大枣汤治疗146例精神分裂症。方用:炙甘草10g,浮小麦30g,大枣5枚,野百合10g,生地10g。精神运动性明显者,加龙骨、牡蛎;幻觉明显者加磁石;妄想明显者加石菖蒲、萱草;失眠明显加酸枣仁、合欢皮等。服中药时间最短者7d,最长者48d,平均16.8d。结果痊愈11例,显效44例,好转64例,无效27例^[7]。
4.治疗神经衰弱
用本方加味治疗神经衰弱患者,取得满意效果。王某,患神经衰弱二年,经常失眠心悸,心慌,悲观厌世,情绪急躁,遇事优柔寡断,曾服镇静安神类西药及养血补心之中药,未见显效。脉细数而弦,舌红苔黄,舌尖赤兼有瘀点(患此病之前,有反复发热病史),予百合、生地、川黄连、阿胶、鸡子黄、白芍、浮小麦、黄芩、甘草、大枣、淡竹叶。服药12剂而愈,随访1年余未复发^[8]。
5.治疗阴虚火旺型失眠
本组资料中,观察组与对照组的男女之比分别为1:1.3与1:1.5,平均年龄分别为48.16±3.7岁48.12±3.7岁。似可说明本病阴虚火旺证女略多于男,发病年龄平均在48岁左右。阴虚火旺型失眠的主要临床表现除失眠外,以五心烦热、心悸、盗汗、口干咽燥、头晕、耳鸣及舌质红、脉细数最为常见。在病变过程中,本证还出现一些兼证,如肝火上炎、瘀血内阻、心脾两虚、心胆气虚等。养阴安神口服液治疗本病阴虚火旺证的总有效率为92.31%,枣仁安神液则为81.25%,经Ridit分析,疗效以养阴安神口服液为优(P<0.05)。养阴安神口服液治疗效果与失眠轻重程度无明显关系(P>0.05),而枣仁安神液对轻、中度失眠的疗效优于重度者(P<0.05)。两组无效病例均见于本病阴虚火旺证合并兼证者,说明养阴安神口服液与枣仁安神液均具有较强的治疗针对性。
彭氏^[9]以本方合甘麦大枣汤加味治疗失眠30例效佳。王氏将本方用于治疗经前失眠^[10]]。
6.治疗夜游症
武氏报道^[11]用百合地黄汤治愈一夜游症患者,田某,男,14岁。其父代诉患者无诱因的头昏、乏困、纳呆约每月1次,出生后时常嗜睡,发病时昏睡3～5d才苏醒,尔后如常。近1年来夜间常突然起床,背书包走出屋外,良久又回床而卧,白天问其何故,本人否认夜出。证见消瘦,面色无华,寡言,烦躁心悸,不寐,记忆力减退,头昏乏困,头面汗多,时有盗汗,便干小便黄赤,舌尖红苔黄腻,脉弦细数。拟用百合地黄汤加味:百合、生地、炒枣仁各30g,知母、茯神、当归、白芍、柏子仁、合欢花、焦栀各10g,桑椹20g,甘草6g。药进6剂,夜游止,再服6剂,以善其后。
7.治疗癫痫
卢氏以本方合甘麦大枣汤加减治疗癫痫1例,始为月余1发,继则数日1发,精神恍惚,智力减退。服汤剂15剂,另加服柏子养心丸而愈^[12]。
8.治疗尿颤
贾氏[13]以本方合真武汤治疗此病3例。患者排小便时,身颤形寒,诊为肺气肾阳两虚,取百合地黄汤补益肺气,真武汤振奋肾阳,故疗效满意。
9.其他
任氏[14]以基本方:百合地黄汤加麦冬,乌药治疗喘症,4剂喘轻,10余剂喘平。治疗胸痹以补养心阴为主,佐以行气活血止痛,百合地黄汤加味5剂痛消。李氏[15]以本方加味40余剂治愈痹证,又治不孕和便血。李氏等[16]以本方医眩晕,每获良效。另有报道以本方加味治愈轻微脑功能失调综合征[17],口干咽燥症[18]鼻衄[19]、肝气入络证[20]等[21,22]。