热水“烫死”癌细胞？这种热化疗靠谱吗

　　日前，一项由哈佛大学参加，北京301医院、天津肿瘤医院、广州医科大学附属肿瘤医院等国内有15家医院参与的“胃癌根治手术联合腹腔热灌注治疗的多中心临床研究”向社会招募600例胃癌病人的消息引起了业界和众多患者的关注。

　　恶性肿瘤患者最怕听到的是“转移”二字。而偏偏大部分中晚期腹腔恶性肿瘤会发生种植性转移。“无以数计的癌细胞散落在腹腔内，好像撒了几把沙子、绿豆在肚子里”。医学上把腹腔种植转移直接称为“腹膜癌”，这层表面光滑的黏膜，一旦被癌细胞侵占，传统的手术、放疗和化疗对此便束手无策，病人也几乎被判了 “死刑”。怎么办？肿瘤专家们找到一种热化疗的方法：利用癌细胞怕热的特点，用43℃恒温热水灌注化疗药物到体腔，“烫”死癌细胞。然而，如何让温度保持在43℃这条“钢丝线”上，成为关键问题。

　　种植性转移是世界难题

　　根据世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》显示，中国新增胃癌病例为40.5万人，占世界新增病例的42.5%。广州医科大学附属肿瘤医院院长崔书中教授介绍，我国每年约有45万人死于胃癌。胃癌的发病率虽然只排名第四位，但死亡率却排在第二位。很多中晚期胃癌发现时已经侵犯到了腹膜，即使做了切除手术，50%以上会出现腹腔种植转移，生存时间一般也只有4-6个月。

　　肿瘤的转移主要分为淋巴转移、血道转移和种植转移。所谓种植性转移，是肿瘤细胞突破脏器外膜后脱落到腹腔，或转移的淋巴结或血管癌栓破裂后散落到腹腔。腹腔的种植转移又叫腹膜癌，这种转移非常多见。

　　此外，像卵巢癌，90%会出现腹腔内广泛的种植转移；胆管癌，根治术后5年生存率不到5%，很多就是出现了腹腔转移；“癌中之王”胰腺癌也是如此，有文献资料显示，胰腺癌最终80%出现腹腔转移；腹膜假性黏液瘤确诊时几乎100%发生腹腔种植性转移。

　　“这些游离的癌细胞，无以数计，就像在腹腔内撒了几把沙子、几把绿豆，”手术难以清除，化疗效果不明显，放疗更不合适。而且，出现了种植性转移的患者很容易发生恶性腹水，病人基本上等于被判了“死刑”。

　　崔书中教授介绍，世界上研究腹膜癌的鼻祖曾发表文章称，化疗对腹膜癌的作用微乎其微。因为腹膜上本身血管非常少，化疗药物很难到达。怎么办？科学家想到用物理疗法——热水恒温浸泡体腔，循环灌注化疗药物的方法。

　　精准控温是热灌注的关键

　　用高温“烫死”癌细胞并非天方夜谭。西方早在2000年前就发现有病人发烧后肿瘤消失的现象。热疗理念在上世纪70年代已经用于临床。资料显示，1975年在美国华盛顿举行的第一届国际肿瘤热疗会议上，已将热疗确定为恶性肿瘤的第五种治疗方法。

　　崔书中解释说，热疗之所以对肿瘤有“杀伤力”，是因为正常组织在47℃条件下能耐受1小时以上，而恶性肿瘤细胞能耐受的温度仅为43℃，如果热疗联合化疗一起使用，那么化疗药物在加温条件下，抗肿瘤作用会明显增强。

　　崔书中介绍，国外外科医生30年前已经开始用热疗对付恶性肿瘤，但当时技术比较简单，就是用恒温水体箱冲洗灌注。“全麻的情况下，腹腔做完手术后，温度大约只有33℃，热水进入腹腔一搅和，很难达到43℃的有效温度，只能起到灌洗冲刷作用，热疗的作用并不明显。”

　　如何能让热疗长时间维持在安全有效的温度？崔书中教授带领的团队2003年开始研究热疗的技术，2009年拿到国家卫生部门颁发的三类医疗器械批文，获准上市。这套完全信息化、技术化、精准化的体腔热灌注治疗方法，摒弃了传统的土方法，让热疗成为一个效果可控的治疗手段。

　　“精准腹腔热灌注化疗（HIPEC）这一套技术和理论，目前已经可以将温度控制在43℃正负0.5℃范围内，达到国际领先水平。”这一技术也获得2014年广州科技进步一等奖。

　　南方医科大学南方医院李国新教授对此表示，此前热化疗的难题是精准控温，没有仪器设备可以做到这一点，崔书中院长实现了温度的可控，使得热灌注化疗在治疗肿瘤的腹膜转移上成为一种行之有效的治疗手段。

　　据介绍，目前全国有150家医院在使用HIPEC技术，至今已经做了5万例治疗，仅广州医科大学附属肿瘤医院就做了3000多例次，证实这项技术安全有效。

　　“游离癌细胞，看不见摸不着，用体腔热灌注化疗，可以在术后清扫战场。”崔书中教授表示，热化疗最大的意义在于预防种植转移。其次，出现广泛的种植转移时，热化疗也相当于一个大容量的减瘤手术，可以把5个毫米的癌结节都清理掉。再次，恶性的胸腹水治疗，传统的办法是抽水，用热化疗方法一周就可以解决，有效率可以达到90%。

　　破解“癌中之王”或从此突破

　　热化疗并未止步于技术的精准化。在精准医疗、靶向治疗方面，热化疗还有系列新的研究方向。

　　崔书中教授透露，目前正在做一个研究，在热化疗效应的基础上，再加入一种增敏药物，通过热弥散效应，让化疗药物渗透性增强，把疗效进一步提高。初步的细胞试验显示，效果提高了一倍。这是一个令人振奋的消息。

　　另外一个研究的方向是，做完体腔热灌注化疗后，抽取病人的血清做基因测序，研究热化疗后基因的改变。临床研究发现，胃癌病人做完热化疗后，抗癌癌基因升高8倍，抗耐药基因也出现明显上升，而癌基因却在下降。

　　晚期肺癌患者50%会出现恶性胸水，传统的方法是注入黏连剂。临床研究发现，采用精准化体腔热灌注治疗后，可以在胸膜表面形成一度-二度烫伤，烫伤之后表面癌细胞被清除，坏死的癌细胞同时可以产生免疫，形成“抗体”，患者的自体免疫系统明显提升。“这类似肿瘤疫苗治疗，也是热化疗研究的一个方向。”

　　而河南、广州、高州三地医院联合开展的针对400多例非浸润性膀胱癌病人的研究发现，肿瘤在膀胱镜下“电切”后，利用尿管热灌注化疗，5年生存率提高20%。

　　胰腺癌发病率不算高，却因为高死亡率被称为“癌中之王”。胰腺癌对放疗和化疗都不敏感，而想要通过手术完全切除，难度又很大。崔书中教授预测，“胰腺癌对热敏感，胰腺癌治疗的重大突破口，可能就在于热化疗。”胰腺癌病人的平均生存率是半年左右。曾有一名30多岁的男性胰腺癌患者，探查时发现胰腺癌已经是腹腔转移，无法做切除手术。做了热灌注两周后，肿瘤标志物从9000多降低到700多，半年后肿瘤标志物进一步下降，这位病人最终存活了33个月，远远超过半年的平均生存率。

　　不过，崔书中教授也提醒，精准热灌注化疗要起效，一定要按技术标准操作，要规范治疗。据悉，10月24日，由广州医科大学附属肿瘤医院等承办的第三届全国肿瘤体腔热灌注治疗研讨会将在广州举行，届时会议将就这一技术的规范使用订立专家共识，进一步完善标准。

　　南方医科大学南方医院李国新教授也表示，该院四五年前已经引进精准化热灌注化疗系统，对于进展期（晚期）胃癌病人，术后预防腹膜转移方面，效果显著。 “不仅对胃癌患者，对所有会引发腹膜转移的癌症都有效，如卵巢癌、子宫癌、结直肠癌等等，胸腔肿瘤也可以，对粘液癌的治疗效果也非常好。”不过，李国新教授也提醒，这种效果显著并非说百分百能救命，仍存在个体差异。

　　崔书中教授提醒，有几类病人不适宜做热灌注化疗，一是肠梗阻的病人，这类病人胃肠道水肿，吻合口容易漏。二是肾功能、心肺功能不好的病人，也不能做热化疗。三是肠腔、腹腔粘连的病人，空间不够，也不能做。