利用 CAR-Enhancer 疗法克服癌症复发

尽管 CAR-T 细胞疗法彻底改变了某些癌症的治疗方法，但它也存在一个重大缺陷：许多患者，包括那些癌症完全缓解的患者，最终都会复发。在一项新研究中，丹娜—法伯癌症研究所的研究人员报告了一种有可能消除这一问题的技术。

这种方法在《自然生物技术》杂志今天在线发表的一篇论文中进行了描述，其工作原理是刺激 CART 细胞更加活跃并在体内停留更长时间，使它们能够保持战斗模式，直到所有肿瘤细胞都被消灭。该技术创造了研究人员所称的 CAR-Enhancer (CAR-E) 治疗平台，还使 CAR T 细胞形成癌细胞的记忆，因此如果癌症复发，它们可以重新发挥作用。

在患者实验室癌细胞系实验和其他研究中，CAR-Enhancer 治疗成功消灭了所有肿瘤细胞，为在人类患者身上开展这种方法的临床试验铺平了道路。研究人员希望在不久的将来启动首次试验。

“CAR-T 细胞疗法已成为 B 细胞血液系统癌症（如 B 细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的突破性治疗方法，”该研究的资深作者、丹娜—法伯癌症研究所的 Mohammad Rashidian 博士说道。

例如，在骨髓瘤中，几乎 100% 的患者最初对 CAR-T 细胞疗法反应良好，但几乎所有患者都会复发，其中一半在治疗后一到两年内复发。复发与血液中 CAR-T 细胞的消失同时发生。”

丹娜—法伯癌症研究所的 Mohammad Rashidian

“应对这一挑战的大部分研究都集中在重新设计 CAR-T 细胞本身——例如，通过引入或消除基因来延长细胞的活性，”他继续说道。“虽然这些方法很有前景，但它们在临床上尚未显示出多大效果。我们决定从完全不同的角度来解决这个问题。”

拉希迪安和他的同事没有试图改变 CAR-T 细胞的内部运作，而是开发了一种从外部起作用的方法——将一种延长细胞寿命并促使其形成记忆的分子送到细胞门口。实现这一目标的工具是一种融合在一起的“平台”，不同于医学治疗中使用的任何其他平台。

CAR T 细胞是患者自身抗癌 T 细胞的基因增强版本。它们是通过从患者血液中取出几百万个 T 细胞并通过基因改造使其表面产生一种称为嵌合抗原受体 (CAR) 的特殊结构而制成的。CAR 旨在锁定患者肿瘤细胞上的特定标记或抗原。这些细胞现在称为 CAR T 细胞，在实验室中生长，直到它们的数量达到数亿。当这些细胞被注入患者体内时，它们专门设计的受体会锁定肿瘤细胞抗原并触发免疫系统对癌症的攻击。

“这种攻击几乎摧毁了所有的肿瘤细胞，但仍有一小部分细胞残留下来，”拉希迪安解释道。“CAR-T 细胞是效应细胞：它们活着就是为了杀死癌细胞。当它们找不到更多可以杀死的细胞时，它们就会假装自己的任务已经完成，然后离开。然而，剩余的肿瘤细胞可能会为癌症的复发奠定基础。”

为了延长 CAR-T 细胞的攻击时间并赋予它们记忆能力，丹娜—法伯的研究人员开发了一种全新的治疗剂——CAR-E 平台。它由一种弱化的免疫信号分子白细胞介素 2 (IL-2) 组成，该分子与 CAR 所要结合的抗原融合。

“IL-2 对 T 细胞有很强的作用——激活它们并使其增殖——但它对患者也有很强的毒性，”Rashidian 说道。“因此，我们使用了一种非常弱的形式。它本身对正常 T 细胞没有影响，但当专门针对 CAR T 细胞时，它对 CAR T 细胞有刺激作用。”

这种精准靶向是通过将 IL-2 与特定抗原融合来实现的。在针对多发性骨髓瘤的 CAR-T 细胞疗法中，CAR 与骨髓瘤细胞上称为 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的抗原结合。在新疗法中，这种抗原与 IL-2 结合。

“就像弱 IL-2 一样，BCMA 抗原本身不会影响 CAR T 细胞，但它们结合在一起产生的协同作用远远超出了我们的预期，”该研究的第一作者、丹娜—法伯癌症研究所的 Taha Rakhshandehroo 博士说道。

研究人员发现，CAR-E 疗法不仅能使 CAR T 细胞增殖，还能使其多样化——产生具有不同特性的不同类型 CAR T 细胞。“它不仅能产生大多数患者已经拥有的效应 T 细胞，还能产生干细胞样记忆 T 细胞、中央记忆 T 细胞、效应记忆 T 细胞——有效应对癌症所需的所有 T 细胞类型，”Rashidian 说道。

研究人员发现，在实验室培养的骨髓瘤细胞和动物模型中，CAR-E 疗法可以完全清除肿瘤细胞，消除任何癌症迹象。

还有其他好处。研究人员发现，通过重新施用 CAR-E 可以重新刺激由该疗法产生的长效 CAR T 细胞。这表明，接受 CAR T 细胞疗法后复发的患者可以通过额外剂量的 CAR-E 治疗得到有效治疗。CAR-E 还提出了一种可能性，即患者可以用比现在更少的 CAR T 细胞进行治疗。目前让 CAR T 细胞增殖到数亿个的做法是一个耗时、昂贵、耗费资源的过程，需要患者等待数周才能接受细胞输注。大量的细胞是 CAR T 细胞疗法最常见的副作用之一的部分原因：细胞因子释放综合征，其中过度激烈的免疫反应会导致发烧、恶心、心跳加速、神经系统问题或其他问题。有了 CAR-E，可能就可以完全跳过 CAR T 细胞扩增过程：只需制造 CAR T 细胞并将其注入患者体内，然后用 CAR-E 进行治疗。

“在动物研究中，我们给小鼠注入了极少量的 CAR T 细胞，发现它们无法清除癌症，”Rashidian 说道。“当我们给它们进行 CAR-E 治疗时，CAR T 细胞扩增并能够清除癌症。”

CAR-E 疗法临床试验的首要目标之一是确保安全性并确定最佳剂量和给药时间。最初，他们预计治疗将在患者注入 CAR T 细胞后约一个月开始。治疗包括每周一次的 CAR-E 疗法，持续三到四周。

“这种疗法最令人兴奋的部分是它能够如此轻松地融入接受 CAR T 细胞疗法的患者的护理中，”Rakhshandehroo 说道。“这是解决 CAR T 细胞耗竭问题的绝佳方案。我们迫不及待地想要开始在临床试验中测试它。”