研究揭示结直肠癌转移到肝脏的关键机制

在癌症致命病例中，十有八九的罪魁祸首是转移。转移是指原发性肿瘤发出细胞，如种子，并侵入身体的其他器官。尽管医学在治疗原发性肿瘤方面取得了巨大进步，但在转移面前，医学仍然束手无策。目前，尚无药物可以阻止这一过程。

苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的 Andreas Moor 领导的研究小组在《自然》杂志上发表了研究成果，展示了结直肠癌细胞如何在肝脏中定植。他们的发现将有助于开发可能阻碍转移过程的治疗方法。

分子对接机制被解锁

当原发性肿瘤的细胞脱落并通过循环系统传播到身体的其他部位时，癌症就会发生转移。

由于血液流动的方式，结直肠癌会转移到肝脏。”

Andreas Moor，苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系

血液首先在肠道中吸收营养物质，然后进入肝脏，肝脏将这些营养物质代谢掉。对于结肠直肠癌细胞来说，肝脏是最后一站。“它们被困在肝脏的毛细血管网络中，”莫尔说。

博士生 Costanza Borrelli 和 Moor 团队的其他成员现已证明，肝细胞对于癌细胞能否在新的位置定居也起着重要作用。一个多世纪以来，科学界已经知道，癌细胞就像土壤中的植物种子一样，依赖于其环境，但此前并不清楚哪些分子机制在此发挥作用。

通过对转基因小鼠进行复杂的测试，莫尔和他的团队发现，秘密就在于细胞表面的某些蛋白质。当肝细胞中有一种名为 Plexin-B2 的蛋白质，而结肠直肠癌细胞中含有来自信号蛋白家族的某些蛋白质时，结肠直肠癌细胞便可以附着在肝细胞上。

神经系统中的路标

表面含有信号素的癌细胞尤其危险，这一点 Moor 的研究人员在论文中引用的临床研究证实了这一点。研究数据显示，如果肿瘤含有大量信号素，结肠直肠癌会更早、更频繁地转移到肝脏。

此前，神经丛蛋白和其对应物信号素在神经系统中发挥着作用，它们在神经系统中控制神经细胞的生长，确保它们形成正确的通路。“为什么肝细胞也会产生神经丛蛋白，以及这种蛋白质在健康肝脏中的作用尚不清楚，这让我们非常感兴趣，”莫尔说。换句话说，它的功能问题仍未得到解答。

恢复久坐状态

然而，Moor 及其团队发现，plexin 和 semaphorin 之间的直接接触会触发结肠直肠癌细胞的根本变化。为了脱离原发性肿瘤，癌细胞必须改变身份：它们会脱离肠道表层或上皮，切断与邻近细胞的紧密联系。

一旦进入血液，癌细胞就会变得类似于来自结缔组织（称为间充质）的癌细胞。然而，一旦它们找到新的生存环境（得益于某些肝细胞上的丛蛋白），癌细胞就会恢复到静止状态。“上皮化过程就发生了，”研究人员在论文中写道。Moor 进一步解释道：“如果你观察癌细胞，你就能立即发现这一点，因为它们会形成类似于肠道褶皱或肠隐窝的凹陷。”

研究人员的发现将对结直肠癌患者以外的人产生影响：进一步的测试表明，plexin 还会促进黑色素瘤和胰腺癌的转移形成。对于 Moor 和他的团队来说，这引发了许多新的研究问题。其中一个问题尤其引起了他们的关注：当癌细胞聚集在一起形成肿瘤时，它们也会影响其环境中的细胞。“癌细胞建立了自己的生态系统，”Moor 解释说。

关键时期

如果抑制丛蛋白和信号素之间关键相互作用的努力取得成功，那么就有可能从一开始就阻止癌症形成新的肿瘤。这是因为在早期，当这个生态系统中的细胞之间的关系尚未牢固建立时，肿瘤转移尤其容易发生，Moor 解释道。他似乎很有信心，答案就在“转移发展的关键时期”，尽管任何潜在治疗的道路仍然很漫长。