新型 Co-STAR 细胞在靶向和根除癌症方面显示出前景

约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心及其路德维希中心、拉斯特加滕实验室和彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员利用基因工程技术设计了一种新型细胞来识别和对抗癌症。

为了生产这种被称为 Co-STAR（共刺激合成 T 细胞受体和抗原受体）细胞的细胞，研究人员将人体通常用来防御入侵者的四种细胞的遗传成分组合在一起，形成了一种强大的新细胞类型：来自T 细胞的 T 细胞受体 (TCR) 、来自 B 细胞的抗体、来自白细胞（称为单核细胞）的 MyD88 以及来自树突状细胞和其他细胞的 CD40。TCR 和抗体成分充当“入侵者检测装置”，将癌细胞识别为外来细胞，而这种混合检测器触发的“警报”因 MyD88 和 C40 成分而增强。

在实验室研究中，Co-STAR 可对试管和小鼠体内生长的人类癌细胞产生持续的抗肿瘤反应。这项研究的描述已于 7 月 10 日发表在《科学转化医学》上。

波士顿布莱根妇女医院内科住院医师、医学博士 Brian Mog 解释说，T 细胞疗法是治疗晚期癌症最有前景的方法之一，也是人们深入研究的课题。这项研究进行时，他是约翰霍普金斯大学医学院的医学生和研究生。

然而，TCR和CAR（嵌合抗原受体，通常以抗体为检测体）通过激活T细胞来激发免疫反应各自都有其局限性，而两者的结合可以克服这些局限性。

“我们需要制造一种新型细胞，因为我们试图针对一种称为肽-HLA（人类白细胞抗原）抗原的特定抗原，这些抗原是癌细胞内突变蛋白的肽片段，由肽保持蛋白（称为 HLA）展示在细胞表面，”莫格解释说。他们的具体目标是含有 p53 的 R175H 突变的肽（p53 的第 175 个氨基酸从精氨酸突变为组氨酸），展示在 HLA-A2 等位基因（基因变异）上。这是肿瘤抑制蛋白 p53 中最常见的突变，而 p53 又是人类癌症中最常见的突变基因。

然而，这些抗原在癌细胞中的数量非常少（只有 1 到 10 个），而经典的 CAR 形式无法对如此少量的抗原做出反应。“我们的目标是将 CAR 形式的一些优势与 T 细胞上的天然 T 细胞受体的优势结合起来，并辅以额外的信号增强剂，以便它们能够更有效地对抗癌症，”Mog 说。

该团队经过多轮工程设计，最终设计出了一种受体，在试管中的模型癌细胞系中测试了它们的受体，然后在小鼠癌症模型中测试了它们的受体。最终的Co-STAR T细胞能够在试管中持续杀死人类癌细胞。在小鼠癌症模型中进行测试时，Co-STAR诱导了T细胞的强劲、持久增殖，这些T细胞能够诱导小鼠体内生长的人类癌细胞深度缓解，并且通常能够治愈它们。相比之下，更传统的T细胞或CAR-T细胞无法在体外消灭癌细胞，只能暂时控制小鼠的肿瘤，几天后癌症就会复发。

Brian 的研究结果表明，Co-STAR T 细胞结合了免疫细胞的许多特征，这些免疫细胞通常能够抵抗感染，从而能够有效杀死小鼠模型中的癌细胞。Co-STAR 解决了 T 细胞疗法面临的一些挑战，但肯定不是全部，但肯定值得继续研究。”

Bert Vogelstein 医学博士，联合高级研究员、Clayton 肿瘤学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员、路德维希中心联合主任

“说实话，我对 Co-STAR 在小鼠身上的效果非常惊讶，因为我在四年内培育了这么多不同类型的 T 细胞，而这些细胞只能减缓小鼠体内癌症的生长，”Mog 补充道。“见证这些治愈过程是一个非常激动人心的时刻。”