斯坦福大学的研究人员发现了克服胰腺癌化学耐药性的关键

胰腺癌是一种特别具有侵袭性且难以治疗的癌症，部分原因是它通常对化疗具有抗性。现在，斯坦福大学的研究人员发现，这种抗性与癌细胞周围组织的物理硬度和该组织的化学组成有关。他们的研究成果于 7 月 4 日发表在《自然材料》杂志上，表明这种抗性是可以逆转的，并揭示了新的胰腺癌治疗的潜在目标。

我们发现，较硬的组织会导致胰腺癌细胞对化疗产生耐药性，而较软的组织会使癌细胞对化疗更敏感。这些结果为未来的药物开发提供了一个令人兴奋的新方向，以帮助克服化疗耐药性，这是胰腺癌的一个主要临床挑战。”

莎拉·海尔斯霍恩（Sarah Heilshorn），斯坦福大学材料科学与工程学教授，本文资深作者

矩阵的力量

研究人员将研究重点放在胰腺导管腺癌上，这种癌症始于胰腺导管内壁细胞，占胰腺癌病例的 90%。在这些癌症中，细胞之间的物质网络（称为细胞外基质）变得明显更硬。科学家推测，这种僵硬的物质起到了物理阻滞的作用，阻止化疗药物到达癌细胞，但基于这种想法的治疗方法在人类身上并不有效。

Heilshorn 与论文第一作者、博士生 Bauer LeSavage 合作开发了一种新系统，用于研究细胞外基质的这些变化，并更好地了解它们对胰腺癌细胞的影响。他们设计了三维材料，模仿胰腺肿瘤和健康胰腺组织的生化和机械特性，并用它们培养胰腺癌患者的细胞，这些细胞是斯坦福医学院 Maureen Lyles D'Ambrogio 教授Calvin Kuo提供的。

海尔斯霍恩说：“我们创建了一个设计基质，使我们能够测试这些癌细胞可能对周围基质中的化学信号和机械特性作出反应的想法。”

研究人员利用他们的新系统选择性地激活癌细胞中的某些类型的受体，并调整其设计基质的化学和物理特性。他们发现胰腺癌需要两种物质才能对化疗产生耐药性：物理上僵硬的细胞外基质和大量透明质酸——一种有助于硬化细胞外基质并通过一种名为 CD44 的受体与细胞相互作用的聚合物。

最初，胰腺癌细胞在充满透明质酸的僵硬基质中对化疗有反应。但在这种条件下一段时间后，癌细胞对化疗产生了抗药性——它们在细胞膜中制造蛋白质，这些蛋白质可以在化疗药物发挥作用之前迅速释放出来。研究人员发现，他们可以通过将细胞转移到更柔软的基质（即使基质中仍然含有大量透明质酸）或阻断 CD44 受体（即使基质仍然僵硬）来逆转这种发展。

“我们可以将细胞恢复到对化疗敏感的状态，”Heilshorn 说。“这意味着如果我们能够破坏通过 CD44 受体发生的僵硬信号，我们就可以通过常规化疗治疗患者的胰腺癌。”

治疗步骤

Heilshorn 表示，胰腺癌细胞通过 CD44 受体与周围僵硬的基质相互作用这一发现令人吃惊。其他癌症可能会受到细胞外基质机械特性的影响，但这些相互作用通常通过另一类名为整合素的受体起作用。

“我们发现胰腺癌细胞实际上并没有利用我们材料中的整合素受体，”Heilshorn 说。“这很重要，因为如果你想设计一种药物来让患者细胞对化疗重新敏感，你需要知道要干扰哪条生物途径。”

Heilshorn 和她的同事们正在继续研究 CD44 受体以及它在癌细胞中被激活后所发生的一系列事件。他们越能揭示导致化疗耐药性的生物学机制，药物开发人员就越容易找到一种方法来破坏这一过程。

研究人员还在努力改进他们的细胞培养模型，添加新类型的细胞以更好地模拟肿瘤周围的环境，并对其进行调整以研究刚度以外的其他机械特性。除了开辟治疗胰腺癌化疗耐药性的新途径外，研究人员希望这项工作能够凸显细胞外基质在癌症进展中的潜在作用以及使用现实模型寻找治疗方法的重要性。

“当我们设计化疗时，我们应该在与患者相关的基质中测试我们的培养物，”Heilshorn 说。“因为这很重要——细胞对药物的反应方式取决于它们周围的基质。”