革命性的 CAR T 细胞疗法有望逆转与年龄相关的代谢功能障碍

Nature Aging最近的一项研究评估了基于嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的 senolytic 疗法的有效性。在这种疗法中，senolytic CAR T 细胞靶向尿激酶纤溶酶原激活剂受体 (uPAR) 阳性细胞，这些细胞在衰老过程中积累。

背景

细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞，是应激反应引起的。在应激条件下，会产生基质重塑酶和促炎细胞因子，被称为衰老相关分泌表型（SASP）。

在具有肿瘤抑制和伤口愈合等生理状况的年轻个体中，SASP 有助于招募免疫细胞，从而促进组织修复和衰老细胞的清除。在老年人中，由于免疫系统功能下降和组织损伤较高，衰老细胞会积累。

迄今为止，大多数 senoylatic 疗法都包括小分子药物，这些药物需要重复给药，并且不能很好地针对受影响的区域。相比之下，CAR T 细胞需要一个与正常组织相比有差异表达的单一靶抗原。此外，CAR T 细胞是单次给药的“活体药物”，可以持续多年并发挥作用。

关于该研究

此前，CAR T 细胞已被证明能够靶向细胞表面蛋白 uPAR，并有效地消除衰老细胞。目前的研究旨在检验 CAR T 细胞是否能有效、安全地去除老年小鼠的衰老细胞，从而调节健康寿命。

该研究包括 8-12 周龄和 18-20 个月龄的雌雄小鼠。他们被安置在集体住房和无病原体的条件下。

使用 12 小时的光/暗循环，并且温度和湿度条件是标准的。衰老小鼠食用正常饮食，而一部分小鼠食用高脂肪饮食（HFD）。

为了进行流式细胞术分析，将肝脏分离并过滤，然后裂解红细胞。进行单细胞核糖核酸 (RNA) 测序，然后对小鼠 T 细胞进行扩增、分离和转导。记录了全血测量结果并对多个器官进行了尸检分析。

主要发现

细胞疗法已被证明可以减轻与生理衰老相关的症状，包括代谢功能障碍。为此，uPAR 阳性细胞的比例通常会随着年龄的增长而上升；因此，免疫和非免疫 uPAR 阳性细胞可能会加重衰老组织的衰老负担。

uPAR CAR T 细胞在去除 uPAR 阳性衰老细胞方面的功效也得到了强调。为此，uPAR CAR T 细胞的功效与衰老小鼠的组织病理学或肾脏和肝脏参数的变化无关。

研究发现，uPAR CAR T 细胞的作用与正常衰老和 HFD 喂养小鼠的代谢健康和增强的葡萄糖稳态有关。重要的是，以推荐剂量施用 uPAR CAR T 细胞后，没有观察到毒性。

uPAR CAR T 细胞具有预防性作用，可减轻与饮食相关和与年龄相关的代谢下降，这是另一个惊人的观察结果。此外，uPAR CAR T 细胞对基于小分子的 senolytic 方法具有持久的作用。单次给药后，这些细胞会损害接受 HFD 治疗的小鼠或年轻时接受治疗的小鼠的 HFD 相关或年龄诱导的代谢综合征。

关于葡萄糖耐量，衰老研究已经确定可以去除衰老的胰腺β细胞。然而，免疫细胞衰老也可能发挥了作用。

消除具有衰老特征的巨噬细胞也被认为可以减轻小鼠的组织衰退。这与研究观察结果一致，其中一部分表达 uPAR 的巨噬细胞共表达与衰老和衰老相关 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 相关的转录特征。

结论

人们对小分子的作用机制通常知之甚少；然而，由于特定表面抗原的表达，senolytic CAR T 细胞具有明确的潜在机制。与疫苗接种或小分子方法相比，这种方法具有许多优势，因为细胞疗法通过不同的 CAR 设计来调节持久性，并配备了某些安全开关。

未来，细胞疗法可以针对这些抗原来治疗不同的表型。uPAR 靶向 CAR T 细胞单次给药后效果的持久性和持久性预示着治疗慢性疾病的senolytic CART 细胞方法。