Insilico Medicine 利用人工智能确定乳腺癌和妇科癌症有前景的新靶点

Insilico Medicine（“Insilico”）是一家临床阶段的生成人工智能（AI）驱动的药物发现公司，最近发表了一项早期研究，确定 MYT1 是乳腺癌和妇科癌症的一个有前景的新治疗靶点，并发现了一系列专门针对 MYT1 的新型、有效、高选择性抑制剂。这些发现得到了 Insilico 人工智能驱动的生成生物学和化学引擎的支持，并于 2023 年 12 月发表在《药物化学杂志》上。

在世界各地，乳腺癌和妇科癌症对女性的健康、生育能力和整体生活质量构成严重威胁。为了确定新疗法的潜在靶点，研究团队利用 Insilico 专有的人工智能驱动的靶点识别平台 PandaOmics 分析五种妇科癌症的数据，包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌和乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌癌症。值得注意的是，就相关性而言，MYT1 在所有疾病中始终名列前茅。

MYT1 是 Wee1 激酶家族的成员，在大多数正常组织中很少表达，但在大多数癌症类型中高度表达。据报道，MYT1抑制和CCNE1扩增（一种称为合成致死的情况）在细胞周期调节中发挥着至关重要的作用，这表明MYT1抑制是一种有前景的合成致死治疗策略，用于治疗基因组不稳定（例如CCNE1扩增）的癌症。

然而，MYT1 与 Wee1 高度同源，这使得设计选择性 MYT1 抑制剂具有挑战性。在这项研究中，Insilico 在 Insilico 的人工智能驱动的小分子生成平台 Chemsitry42 的支持下解决了选择性 MYT1 抑制剂的空白。Insilico 使用基于结构的药物设计 (SBDD) 策略并应用严格的相似性和选择性过滤器，从头开始设计了一系列针对 MYT1 的化合物。在这些新化合物中，有一系列化合物成为热门化合物。

Insilico 随后对该复合物进行了 X 射线晶体结构分析，发现细微的化学结构修饰对活性有显着影响。这些知识为进一步的分子优化提供了指导，导致 Insilico 发现了先导化合物化合物 21。化合物 21 相对于 Wee1 和其他激酶组表现出良好的 MYT1 活性和优异的选择性，从而降低了脱靶效应的潜在风险，并可能转换为更安全的配置文件。在临床前研究中，它还显示出强大的体内抗肿瘤功效，以及 ADME 和 PK/PD 方面的良好前景。

该项目的创新方法不仅提供了一种有效靶标识别的方法，而且还导致了一种有前途的选择性 MYT1 抑制剂的开发。化合物 21 扩展了 Insilico 的合成致命管道，并为与“妇科癌症和乳腺癌”作斗争的患者提供更安全、更有效的治疗未来铺平道路。

王亚洲博士，英科智能MYT1项目药物化学负责人，本文第一作者