基因组研究揭示大麻使用障碍与肺癌风险之间的遗传联系

在《自然遗传学》最近发表的一项研究中，研究人员进行了一项全基因组关联研究（GWAS），以获得对大麻使用障碍的病理生理学以及与该疾病相关的公共卫生问题的新见解。

背景

大麻是一种精神活性药物，非法使用历史悠久，主要用于娱乐目的。长期吸食大麻与各种健康并发症有关，包括认知缺陷、精神疾病和癌症。

最近，世界许多国家已批准将大麻用于医疗目的，并将其娱乐用途合法化。在美国，37 个州批准了大麻的医疗用途，19 个州批准了大麻的娱乐用途。在欧洲，马耳他已将休闲大麻完全合法化。

随着最近大麻法的变化，全世界范围内大麻使用障碍的流行率逐渐上升。

研究

使用百万退伍军人计划数据库对大麻使用障碍进行了 GWAS 荟萃分析，该数据库是世界上最大的生物库之一，符合遗传、健康和生活方式数据，以促进基因研究。

此外，还对从用于分配的参考小组指定的欧洲、非洲、美洲混血和东亚血统的 1,054,365 名个体获得的数据进行了荟萃分析。

使用特定人群的方法计算每个祖先中基于单核苷酸多态性 (SNP) 的遗传力。

重要观察

在欧洲血统中鉴定出总共 22 个独立的全基因组显着性 (GWS) 基因座，在非洲血统中鉴定出 2 个 GWS 基因座，在美国血统中鉴定出 1 个 GWS 基因座，在东亚血统中鉴定出 2 个 GWS 基因座。

欧洲血统的主要 SNP 位于胆碱能受体烟碱 α2 亚基编码基因附近。对于非洲血统，主要的 SNP 位于一个基因的内含子中，该基因编码甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸的pH 依赖性质子偶联氨基酸转运蛋白。

对于混合的美国血统，主要 SNP 位于富含亮氨酸的重复序列 3B 下游的基因间区域。对于东亚血统，主要 SNP 位于信号蛋白 6D 编码基因的内含子内。

对大麻使用障碍和大麻使用特征与一系列精神和非精神特征的比较分析表明，大麻使用障碍与病理和消极特征有更大的重叠。

对每个祖先群体内基于 SNP 的遗传力的计算发现，三个较大的祖先（包括欧洲、非洲和美洲混血祖先）具有显着的基于 SNP 的遗传力。

大麻使用障碍和大麻使用之间的遗传相关性的比较表明，最强的正相关性与吸烟和酒精依赖有关。相比之下，最强的负相关与第一次性行为的年龄和戒烟有关。

进一步的分析确定了大麻使用障碍与精神分裂症之间的双向因果关系。关于大麻使用和大麻使用障碍之间的差异，分析表明大麻使用障碍与精神病理学的关系更为密切。

研究中观察到多部位慢性疼痛对大麻使用障碍的单向因果效应。这表明慢性疼痛可能是大麻使用障碍的驱动因素。

该分析进一步确定了大麻使用障碍对肺癌的单向因果影响。对开始吸烟的结果进行条件分析并没有显着改变大麻使用障碍与肺癌之间的关系。然而，每天对香烟进行的条件分析减弱了这种关系。

一项全转录组关联研究利用成人和胎儿大脑额叶皮层表达分别鉴定了 36 个和 15 个基因。DALR 反密码子结合域包含 3 (DALRD3) 是这些基因集中唯一常见的基因。已知该基因的无义突变与发育迟缓和早发性癫痫性脑病有关。

观察到的基因关联包括四个不同的 GWAS 位点，包括DALRD3（胎儿和成人）、ERCC8（胎儿）、RP11-629G13.1（成人）和PHLPP2（成人）。这些基因编码的蛋白质与多种癌症类型相关，包括乳腺癌、食道癌和多发性骨髓瘤。

基于 SNP 的大麻使用障碍遗传力估计显示胎儿大脑额叶皮层显着富集，但成人大脑皮层却没有显着富集。这种丰富的基于 SNP 的胎儿遗传性表明，在发育中的大脑中，即使没有接触大麻，遗传因素也可能在诱发大麻使用障碍中发挥作用。

研究意义

研究发现大麻使用和大麻使用障碍之间存在显着差异。大麻使用障碍的遗传倾向与精神病理学和残疾有更强的关联。值得注意的是，该研究发现大麻使用障碍与肺癌风险之间存在因果关系。