IL-17：可能彻底改变自身免疫和癌症治疗的分子

白介素 17 (IL-17) 家族包括六种对感染做出反应的分子，此外还参与各种生理和病理过程。《信号转导和靶向治疗》中的一篇新论文回顾了 IL-17 在体内的多功能作用。

介绍

IL-17包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F，它们均具有相关结构。IL-17A，也称为细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原8 (CTLA-8)，已得到广泛研究。

有五种受体亚基，它们组装起来形成不同的受体类型。IL-17 信号传导家族具有多种受体和配体，具有多种功能。

IL-17 主要由 CD4+ T 辅助细胞 (Th17) 的子集表达。IL-17 也在感染过程中由自然杀伤 (NK) 细胞、CD8+ T 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞产生。

CD4+ 和 CD8+ T 细胞响应 T 细胞受体 (TCR) 激活而产生 IL-17。相比之下，先天免疫细胞响应其他促炎细胞因子（尤其是 IL-1 和 IL-23）而产生 IL-17。

IL-17 通过接头分子 Act1 与其受体 IL-17R 结合，激活下游通路。这些涉及肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 (TRAF) 和 E3 连接酶介导的核糖核酸 (RNA) 结合，诱导转录和转录后基因激活。

直接促炎作用

IL-17 信号传导介导转录信号传导和反馈。IL-17通过激活活化B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径来增强炎症反应，从而导致靶信使RNA（mRNA）的转录）。

IL-17 受反馈调节，可防止炎症反应过度延长或过度活跃。

IL-17 通路中多个基因调节的另一种模式是通过 mRNA 转录物的稳定性。例如，MAPK 和 NF-κB 通路均产生具有不稳定 3' 非翻译区 (UTR) 的 mRNA，Act1 等 RNA 结合蛋白 (RBP) 可以与该区域结合，从而增强稳定性，从而促进其翻译为炎性细胞因子。相反，另一种称为核糖核酸酶 regnase-1 的 RBP 会促进其分解。

对于IL-17来说，信号通路独特的正反馈和负反馈调节机制使其与其他炎症刺激物相比是一种温和的信号激活剂。”

未来可以开发药物来拮抗某些自身免疫性疾病特异的 RBP 或竞争性地结合靶标 mRNA。

协同效应

IL-17 与其他炎症信号分子共同作用，例如γ-干扰素 (IFNγ)、IL-13 和转化生长因子-β (TGF-β)。相反，IL-17 与表皮生长因子受体 (EGFR)、成纤维细胞生长因子 2 (FGF2)、CARD14 或 NOTCH 等其他非炎症细胞因子配对，可促进组织修复、癌症和自身免疫性疾病。

CARD14 在银屑病中升高，可增强 IL-17 诱导的皮肤炎症。因此，IL-17抑制剂可有效治疗这种病症。

生理作用

IL-17 通过其靶细胞产生粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 和 CXC 趋化因子来增加中性粒细胞分化。此外，IL-17 可促进抗菌反应，包括支气管相关淋巴组织 (BALT) 对结核杆菌的防御、对酵母菌和葡萄球菌皮肤感染的免疫力。

IL-17 促进先天免疫细胞杀死细菌，防止粘膜定植，并增强细胞对细胞内病原体的防御。

Th17 细胞由多种病毒诱导，包括流感病毒、西尼罗河病毒和腺病毒。然而，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 选择性地消耗记忆 Th17 细胞，从而减少其数量并产生 Th1 反应。通过形成主要的调节性 T 细胞 (Treg) 特征，疾病会进展为免疫缺陷。

IL-17 刺激巨噬细胞活性和中性粒细胞募集，主要防止细胞内寄生虫感染。例如，它还会促进肝吸虫感染后出现炎症肉芽肿和纤维化后遗症。

IL-17 可能会加剧病毒损伤，从而使登革热、乙型肝炎 (HBV)、HCV 和 γ 疱疹病毒等病毒的结果恶化。因此，IL-17 在某些感染期间具有保护作用和致病作用。

在 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 中，IL-17 与导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和危重疾病的 细胞因子风暴有关。

IL-17 还有助于在皮肤和肠道中建立紧密的上皮屏障，从而维持紧密连接，增加抗菌防御分子的产生，并激活干细胞修复受损部位。IL-17 还通过激活成骨细胞来促进骨稳定性和愈合。

IL-17 的病理作用

正常情况下IL-17保持在稳定的低水平；然而，如果长期升高，可能会导致恶变和自身免疫现象。IL-17 在银屑病、银屑病关节病和强直性脊柱炎中升高，因为它由 Th17 细胞、中性粒细胞和 CD8+ 细胞释放。

炎症性肠病患者的 IL-17 水平较高。IL-17 阻滞剂的使用与这些病症的恶化或新发无关。

IL-17 水平在系统性红斑狼疮 (SLE) 中升高，但与严重程度或症状没有任何直接关系。真正的关联可能与其他 Th17 细胞细胞因子如 IL-21 和 IL-22 相关，并且可能与 IL-17 间接相关。IL-23 促进 Th17 细胞分化和增殖，单克隆抗 IL-23 抗体在治疗活动性 SLE 方面已显示出前景。

由于 SLE 中 Th17/Treg 比例存在偏差，恢复 Treg 细胞的比例可能会调节炎症并减轻该疾病的严重程度。其他治疗可能性包括促进 IL-17 激活的 B 细胞、单核细胞和浆细胞样树突状细胞的拮抗剂，其中的一部分产生抗双链 DNA 抗体。

实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 部分归因于 IL-17 活性。在一项试点研究中，多发性硬化症 (MS) 患者对使用苏金单抗（一种 IL-17 拮抗剂）表现出令人印象深刻的反应；然而，还需要进一步的研究来证实这种效果。

IL-17 在癌症中的作用

长期炎症中长期升高的 IL-17 水平可能会增加突变率和癌前细胞变化，从而使个体更容易患癌症。IL-17 还通过增加细胞增殖和转移率以及转化细胞的免疫耐受来促进肿瘤进展。肿瘤微环境中异常高的 IL-17 水平的观察结果支持了这一点。

IL-17 在同一类型的癌症中可能同时具有促肿瘤和抗肿瘤特性。”

IL-17 抑制剂在自身免疫性疾病中的应用

鉴于 IL-17 在银屑病、银屑病关节病和 SLE 等许多自身免疫性疾病 (AID) 中的作用，针对 IL-17 的单克隆抗体 (mAb) 已得到研究，以寻求有效的治疗方法。已使用两种途径，包括直接抗 IL-17 拮抗剂和通过抑制 Th17 细胞分化来间接阻断。

一些直接抗 IL-17 拮抗剂包括 mAb，如苏金单抗、ixekizumab 和 brodalumab，均已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗银屑病。这些药物分别针对 IL-17A、所有 IL-17 细胞因子和 IL-17A。

IL-17 在癌症治疗中的应用

IL-17可以促进肿瘤的发生和进展，以及肿瘤的消退。抗 IL-17C 阻断可以通过防止出现抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 免疫疗法耐药性来帮助肺癌患者。其他研究显示，使用 IL-17 作为针对携带 IL-17 的癌症干细胞的癌症治疗标记物时，结果令人鼓舞。

有什么影响？

IL-17是多种生理和病理途径的关键分子。目前，有几种单克隆抗体可以消除这一途径；然而，它们的成本、不便和免疫抑制是显着的缺点。口服小分子药物（SMD）会更可取，因为它们的作用持续时间较短、成本效益高且易于使用。

使用 IL-17 阻断剂时的主要注意事项是需要保护宿主免疫功能。进一步的研究可能有助于为自身免疫和恶性疾病提供更好的治疗方法。