灵长类动物模型揭示了长期新冠病毒对血糖影响的线索，并暗示了疫苗的益处

微尚健道网09-29大中小评论

在bioRxiv*预印本服务器上发布的一项新研究中，研究人员使用非人类灵长类动物模型评估了糖代谢紊乱与 2019 年长冠状病毒病 (COVID-19) 症状之间的关联。

背景

高度传染性的严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2) 的迅速爆发导致了 COVID-19 大流行。在某些情况下，SARS-CoV-2 感染更为持久，并会导致长期健康并发症，统称为 SARS-CoV-2 的长期新冠病毒或急性后遗症 (PASC)。

几项研究已经确定了一系列广泛的长期新冠症状，包括 2 型糖尿病 (T2D)、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS)、脑雾等神经精神后遗症、代谢相关脂肪肝疾病 (MAFLD)、心血管疾病（ CVD）和血栓形成。大约 50% 经历过持续 SARS-CoV-2 感染的患者报告 T2D 发病率升高。

已有糖尿病会导致严重的 COVID-19 后果和更高的死亡率。此外，急性 SARS-CoV-2 感染还与新发高血糖和糖尿病酮症酸中毒有关。

葡萄糖代谢的破坏与多种因素有关，包括 SARS-CoV-2 早期胰腺感染导致的 β 细胞功能障碍。循环炎症分子（例如细胞因子和趋化因子）水平升高也会导致葡萄糖稳态受损。

由于缺乏合适的代谢 PASC 动物模型，与 SARS-CoV-2 感染促进长期高血糖相关的机制尚不清楚。

关于该研究

目前的研究开发了一个合适的模型来研究与长期新冠病毒引起的高血糖发生率相关的潜在机制。还确定了辉瑞/BioNTech BNT162b2 疫苗在急性 SARS-CoV-2 感染期间对免疫代谢失调的影响。

共有 15 只非洲绿猴 (AGM)，其中包括 13 只雌性和 2 只雄性猴子，通过鼻内和气管内途径接触 SARS-CoV-2。在自然 SARS-CoV-2 感染期间对 10 只动物进行了研究，其中 5 只动物在感染四天后接受了辉瑞/BioNTech 的 BNT162b2 疫苗。

所有试验动物均被监测十八周。在研究期间，进行了完整的物理、病毒学和临床评估以及血液化学和免疫代谢分析。

一只雌性猴子，19.32岁，第八周因厌食被送去尸检。重要的是，接种疫苗组和未接种疫苗组之间的年龄和体重没有显着差异。

研究结果

早期宿主针对 SARS-CoV-2 感染的抗病毒反应造成的损害可能是导致急性COVID-19 症状临床结果的潜在机制。感染 SARS-CoV-2 的 AGM 表现出广泛的免疫和代谢变化，与之前报道的人类在 COVID-19 急性期和急性后阶段的症状相似。

AGM 的 SARS-CoV-2 感染与早发性高血糖有关。随着时间的推移，几种血浆分析物与血浆葡萄糖水平呈显着正相关，其中大多数是趋化因子和炎症相关蛋白。

基因本体分析和蛋白质-蛋白质相互作用工具的应用表明，与这些血浆分析物相关的功能丰富的网络与巨噬细胞增殖、趋化性、白细胞迁移以及病毒蛋白与细胞因子的相互作用有关。

在所有血浆分析物中，CC 基序趋化因子配体 25 (CCL25) 和胶质源性神经营养因子 (GDNF) 在 AGM 中感染 SARS-CoV-2 一周后显着增加。这些分析物与所有时间点的血糖水平呈正相关。

感染期间 AGM 中观察到 T 细胞超敏反应增加。此外，观察到对离体PMA/I 刺激的多功能反应与葡萄糖水平呈正相关。

在接种疫苗和未接种疫苗的组中，广泛的抗体反应是相似的。重要的是，疫苗接种有助于研究期间血糖水平的显着降低。

尸检时，在受感染 AGM 的肝细胞中检测到糖原水平升高，这与血糖水平呈正相关。然而，在分析第 18 周期间，在肝脏或胰腺中没有发现大量 SARS-CoV-2 蛋白或核酸。尽管CCL25的升高可能会显着损害胰腺的胰岛素分泌，但目前的研究没有发现任何长期胰腺损伤的证据。

与未感染的对照相比，发现了几种差异调节的趋化因子，包括 CCL8、CCL19 和 CCL25。受感染的 AGM 模型表现出 CCL19、CCL8、CCL25、肿瘤坏死因子 (TNF) 和白细胞介素 18 (IL-18) 之间的强大相互作用，从而表明趋化因子特征、炎症反应和 COVID-19 相关代谢疾病之间存在联系。

蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，GDNF 与神经细胞粘附分子 1 (NCAM1) 相互作用的可信度很高，这意味着 GDNF 的作用类似于维持肠壁完整性所必需的趋化因子。由于 GDNF 水平与 T2D 患者的血浆葡萄糖水平呈负相关，因此其水平升高表明存在适应性反应。需要更多的研究来了解 GDNF 在 COVID-19 相关病理中的确切作用。